Nature | 重组与正选择共同塑造人类肠道微生物的长期进化轨迹

撰文 |Sure

在人类肠道中，许多共生细菌会在单个宿主尺度上快速演化 。 新突变在几天到几个月内可以升到高频，形成选择性扫荡（selective sweep ）， 某一有利等位基因在群体内快速升频，并带动其所在遗传背景的频率变化【 1-5】 。更长时间尺度、跨多个宿主的情况下 ， 适应性等位基因是否会通过菌株传播与水平基因转移（HGT, horizontal gene transfer）在更大范围扩散？ 以及 肠道微生物群是HGT的 高发地点 ，但对于同一物种内部，适应等位基因是否常通过同源重组在不同遗传背景间传播，证据与 研究 方法都不足。

近日， 来自 美国 加州大学洛杉矶分校 的 Nandita R. Garud 课题组 在 Nature 上 发表了论文 Gene-specific selective sweeps are pervasive across human gut microbiomes 。 本研究 中，作者 建立一种可在细菌群体基因组数据中检测重组介导的适应扩散的方法，并用大规模宏基因组数据评估它在肠道共生菌中的普遍性、定位具体基因座、以及其在人群间传播的范围 。

当一个适应等位基因通过重组在群体中传播时，它附近的变异也会一起被带走，导致不同宿主、不同遗传背景的菌株在该区域出现局部序列共享，表现为该区域连锁不平衡（LD, linkage disequilibrium）升高 ， 这是可测的统计结构。但 LD 会被混杂因素影响 ， 例如群体收缩、迁移结构、重组率变化等都可能改变 LD 。 因此作者提出一个 分析 思路：如果某区域发生了由正选择驱动的适应扩散，那么在该区域变成常见的非同义突变更可能是随适应等位基因一起升频（搭便车 ， hitchhiking），因此它们会更集中地出现在同一类遗传背景上，导致在扫荡区域，常见非同义突变之间的 LD会比常见同义突变之间的 LD更高。

由于 LD会随物理距离衰减，因此用曲线面积能在控制距离效应的前提下比较总体差异。 作者利用模拟软件SLiM 4.0验证 在细菌 发生 重组的群体中，正选择驱动的扫荡能否造成 系统性差异。研究发现， 中性、仅纯化选择、群体收缩、重组率变化等情景不会稳定地 出现 非同义突变之间的LD整体上强于同样频率的同义突变之间的 LD ，只有 正选择扫荡与纯化选择并存且参数满足一定条件时， 才 会出现 这一信号。这说明 该信号更符合选择性扫荡+搭便车的机制，而不是一般人口学扰动的普遍产物。

作者随后利用真实数据来验证在模拟软件中的发现。他们 使用来自多地区人群的宏基因组数据，构建可用于LD计算的菌株单倍型 ， 在32个共生菌物种中，计算常见变异的 LD差异。结果表明， 在32个 菌株 中，有 26个 在常见变异上显著 出现 非同义突变之间的LD整体上强于同样频率的同义突变之间的 LD ， 提示广泛存在符合扫荡的信号。在稀有变异上，多数物种 不存在该信号， 符合纯化选择使非同义突变更稀有、LD结构不同的经典预期。 这说明在 肠道共生菌中，全基因组层面同时存在纯化选择与正选择扫荡的统计特征 ， 并且常见非同义LD相对同义LD升高的模式在多数物种中成立，支持重组介导的适应传播可能很普遍 的预期 。

最后， 作者提出一个 基因组分段 扫描统计量iLDS（integrated LD score，积分LD得分），综合两类信息 ： 非同义相对同义的局部LD异常 和分段 内总体LD高于全基因组背景 。 在已知存在选择与重组影响的物种中，iLDS能识别到包含已知关键位点的峰值区域，说明方法具有可用性。在32个物种中识别出大量候选选择性 突变 区域，覆盖数百基因。功能富集主要 集中在 碳水化合物转运与代谢相关类别，提示肠道环境中与营养利用相关的基因常处于选择压力之下。 作者还 在更广泛的人群与地区数据（含工业化与非工业化人群）中扫描iLDS ，发现 许多候选 区域 呈人群特异，提示不同环境 和 生活方式的选择压力不同；也存在跨国家、跨洲共享的候选 区域 ，提示某些适应等位基因可以在更大范围扩散； 此外， 工业化人群之间共享的候选 区域 更多，支持生活方式相关选择压力的趋同。

总的来说， 该 研究提出并验证了一种基于连锁不平衡的新方法iLDS，用于在高重组的细菌群体中识别由重组介导的基因特异性正选择。作者通过理论推导和模拟证明：正选择会使高频非同义突变之间的LD系统性高于同义突变，从而区分选择与人口学等非选择因素。将该方法应用于大规模人类肠道宏基因组数据后，研究发现适应性选择在共生肠道细菌中广泛存在，且常作用于碳水化合物利用等与饮食和生活方式相关的功能基因，并可在全球人群中传播。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09798-y

制版人： 十一

参考文献

1. Garud, N. R., Good, B. H., Hallatschek, O. & Pollard, K. S. Evolutionary dynamics of bacteria in the gut microbiome within and across hosts.PLoS Biol.17, e3000102 (2019).

2. Zhao, S. et al. Adaptive evolution within gut microbiomes of healthy people.Cell Host Microbe25, 656–667 (2019).

3. Poyet, M. et al. A library of human gut bacterial isolates paired with longitudinal multiomics data enables mechanistic microbiome research.Nat. Med.25, 1442–1452 (2019).

4. Yaffe, E. & Relman, D. A. Tracking microbial evolution in the human gut using hi-c reveals extensive horizontal gene transfer, persistence and adaptation.Nat. Microbiol.5, 343–353 (2020).

5. Zlitni, S. et al. Strain-resolved microbiome sequencing reveals mobile elements that drive bacterial competition on a clinical timescale.Genome Med.12, 50 (2020).

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