亚盛医药布局新一代BTK降解剂，新药IND获FDA许可

1月7日，亚盛医药-B(06855)宣布，公司原创新一代BTK靶向蛋白降解剂 APG-3288的新药临床申请(IND)已获美国FDA许可，将开展其治疗复发/难治B细胞恶性肿瘤的临床研究。这标志着公司在靶向蛋白降解领域的研发成果正式进入临床阶段，是亚盛医药全球创新管线的又一重大布局。

得益于这一消息利好，亚盛医药当日股价出现明显涨势：开盘后便一路走高，当日最大涨幅接近10%，二级市场的积极反馈显示出投资者对于公司在研创新管线及内在价值的充分认可。

智通财经APP了解到，亚盛医药此次披露的这项研究是一项全球多中心、开放性的I期临床研究，旨在评估APG-3288治疗复发/难治性血液系统恶性肿瘤患者的安全性、耐受性、PK特征及初步疗效。

通常来说，BTK是B细胞受体(BCR)信号通路中的关键激酶，在B细胞的活化、增殖和存活中发挥核心作用。BTK异常激活被认为与多种B细胞恶性肿瘤的发生和进展密切相关，包括多种B细胞淋巴瘤(弥漫大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤等)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、以及华氏巨球蛋白血症(WM)等。除肿瘤适应症外，BTK在B细胞受体(BCR)信号转导及先天免疫细胞Fc受体信号中同样发挥关键作用，其异常激活也被证实参与多种自身免疫性及炎症性疾病的发生发展。

实际上，从1993年BTK结构功能的界定，到2013年全球首个BTK抑制剂获批，再到近年来步入一靶多治的新纪元，如今的全球BTK市场已成长为一个近300亿美元空间的大赛道。

从BTK药物的发展轨迹来看，在第一代药物解决了可治性问题后，后续药物正在向攻克耐药性挑战以及通过机制创新拓展适应症方向努力探索。而如今，亚盛医药作为新锐的全球创新药企，在BTK靶向治疗赛道给出了自己的答案。

展望新一代BTK靶向治疗方案

在B细胞恶性肿瘤的治疗中，尽管BTK抑制剂已显著改善患者预后，但随着治疗时间延长，由BTK突变或信号通路重塑导致的耐药问题逐渐显现，临床上仍存在对全新作用机制药物的迫切需求。

而“降解”之于“抑制”之所以被视为新一代治疗方案，原因在于两者对BTK蛋白的作用机制存在本质差异，即抑制剂是“抑制活性”，降解剂是“直接清除蛋白”，前者对后者存在较为显著的机制升级潜力，其体现在降解剂解决了抑制剂的耐药痛点，也带来了疗效提升的潜力。亚盛医药推出的新一代BTK降解剂APG-3288便是一个典型案例。

APG-3288作为亚盛医药基于蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)技术平台自主研发的首个新型高效和高选择性BTK 降解剂，该分子通过促进三元复合物 BTK-PROTAC-Cereblon E3泛素连接酶的形成随之经蛋白酶体降解BTK。

与传统BTK抑制剂不同，APG-3288 旨在通过降解而非抑制的方式发挥作用，可诱导野生型与多种对现有BTK抑制耐药的突变型BTK发生快速、强效、高选择性和持续性的降解，在源头阻断BCR–BTK信号通路，从而克服BTK抑制剂耐药，为BTK靶向治疗提供差异化的全新解决方案。

临床前研究结果显示，与其他在研BTK降解剂相比，APG-3288具更强的BTK降解能力、更高的选择性及更优越的PK特征，呈现潜力。

管线内联合用药潜力巨大

实际上，APG-3288的看点不仅仅是亚盛医药对新一代BTK靶向治疗方案的探索，还有该药与公司创新研发管线内联合用药的巨大潜力：与亚盛医药旗下国内获批的首款国产BCL-2抑制剂利生妥®(利沙托克拉)存在联合用药的巨大潜力，有望开启CLL深度缓解与停药新路径。

众所周知，CLL的发病机制与B细胞受体(BCR)信号失调及BCL-2家族抗凋亡蛋白的过表达密切相关，这些机制也使BTK、BCL-2成为CLL治疗的关键靶点。从作用机理来看，BTKi与BCL-2抑制剂的联合有望实现互补的协同杀伤机制：BTKi阻断BCR下游信号通路，破坏肿瘤细胞对微环境的依赖，下调BCL-XL/MCL-1表达;BCL-2抑制剂则直接激活肿瘤细胞内在凋亡程序，有效阻断肿瘤细胞与BCL-2表达相关的生存优势，为深度缓解提供分子基础。

此前，伊布替尼和维奈克拉的联合治疗已经在临床(II期、III期)中进行联合用药测试。临床数据显示，在BTKi治疗基础上加用维奈克拉行限时治疗，能显著提升深度缓解率，使患者获得停药后的长期“无治疗生存”。虽然该组合尚未获得FDA的批准，但为二者联合用药可行性提供了有力的循证支持。

值得一提的是，亚盛医药目前手握首个在国内获批上市的国产原研Bcl-2抑制剂，同时也是近10年以来全球第二个上市的Bcl-2抑制剂利沙托克拉。该药在此前披露的临床数据中验证了其在CLL/SLL患者中具备单药和联合治疗的BIC潜力，而亚盛医药在2025年ASCO年会上披露的利沙托克拉最新临床数据，则进一步验证了其在维奈克拉临床失败的适应症上的良好治疗效果和成药预期。

在患者对有限疗程治疗需求日益凸显的背景下，随着亚盛医药开启新一代BTK靶向治疗方案的探索，公司管线内一种新型的BTK+BCL-2药物联合治疗的策略便有望应运而生，即在APG-3288治疗基础上，联合BCL-2抑制剂利沙托克拉进行限时巩固治疗。

该策略有望重塑CLL患者深度缓解之路，推动治疗目标从“终身控制”转向“停药可能”，从而突破此前BTKi持续治疗面临的困境，成为了亚盛医药后续在CLL适应症治疗临床研究与实践的重要发展方向。

综上来看，布局APG-3288无疑是亚盛医药在BTK靶向治疗领域踏出的关键一步。对此，亚盛医药首席医学官翟一帆博士表示，“和目前传统的BTK抑制剂相比，亚盛医药基于PROTAC技术的BTK降解剂能够彻底降解靶点蛋白，从分子机制上具备更强的疗效。APG-3288 是公司在BTK靶向治疗领域的重要临床布局, 其在多个BTK耐药模型中展现出的高选择性、强效和一致的 PK/PD特征，充分验证了其差异化PROTAC设计理念。此次APG-3288的IND获美国FDA许可，是我们在这一领域的重大里程碑。这一重要策略和规划不仅体现亚盛医药在血液肿瘤领域的持续深耕，同时也为进一步挖掘该药物与公司已有小分子靶向药之间的联合治疗潜力奠定了基础。我们将快速推进APG-3288的全球临床开发，积极探索蛋白降解剂这一新分子实体在血液肿瘤及其他BTK相关疾病中的治疗潜力，早日惠及更多患者。”