BBI：脑外伤后为啥记性变差？科学家揭示TNF-α驱动神经炎症机制

创伤性脑损伤（TBI）常常带来长期问题，比如记忆力下降等认知障碍，全球数百万人因此深受其害。最近研究发现，大脑中一个叫齿状回（DG）的区域在受伤后会发生结构改变，可能推动认知障碍和神经过度兴奋的发展。但目前还不清楚：这些变化是如何在炎症环境下一步步发展的？又怎样最终导致长期的认知问题？这些问题仍是科学上的盲点。

2026年1月5日，美国弗吉尼亚理工学院Michelle H Theus研究团队在Brain, Behavior, and Immunity发表：TNF-mediated hilar interneuron loss and aberrant granule cell migration are associated with chronic cognitive deficits following TBI，揭示了TNF介导的门区中间神经元丢失和颗粒细胞迁移异常与创伤性脑损伤后慢性认知功能障碍相关。

本研究发现，脑外伤（TBI）后海马门区的抑制性神经元在7天内迅速减少，而兴奋性颗粒细胞则在数周至数月内逐渐发生异常迁移。这些变化与早期（7天）单核/巨噬细胞释放的炎症因子（如MCP-1、TNF-α等）升高密切相关且部分炎症信号可持续长达120天。行为上，小鼠出现长期空间记忆损伤和风险评估能力下降，焦虑水平短暂降低。研究还发现，抑制性神经元中TNFR1和TNFR2表达不同，提示TNF信号通路可能驱动神经元丢失。重要的是，全身注射抗TNF-α抗体能有效保护神经元、减轻炎症并缓解病理变化。结果表明，TNF-TNFR通路是连接神经炎症、门区结构破坏与慢性认知障碍的关键环节。

图一 TBI后炎症的双相演变

TBI后，大脑不同区域的炎症反应如何随时间变化以及这些变化与血液标志物和行为异常的关系，此前尚不清楚。作者通过可控皮质撞击（CCI）模型分析了小鼠在伤后7天和120天海马、皮层及血浆中的细胞因子动态。

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结果：

伤后7天，损伤侧大脑皮层出现强烈促炎反应，多种与单核细胞招募相关的因子（如MCP-1、MIP-1β、TNF-α等）显著升高；对侧半球也有轻度炎症激活。与此同时，一些抗炎或修复相关因子（如IL-10、VEGF）反而下降。到了慢性期（120天），损伤侧多个促炎因子（包括TNF-α、IL-2）反而明显下调，血浆中MCP-1、MIP-1β等也呈下降趋势，提示大脑可能启动了代偿性抗炎机制。而对侧半球和早期血浆中炎症变化较弱。总之，TBI后的炎症反应具有鲜明的时间动态、脑区特异性：急性期“火势猛”，慢性期“主动灭火”，这一转变可能影响长期神经功能恢复。

图二 脑损伤后门区神经元丢失与颗粒细胞异位的时空动态

脑损伤后，海马齿状回门区的调节性中间神经元会持续丢失：同侧在伤后7天就明显减少并一直持续到120天；对侧则逐渐下降，到30天后才具有显著。与此同时，成熟颗粒细胞在伤后120天反而增多，出现在不该出现的门区位置。这些结果表明，脑外伤引发的神经元丢失和异常细胞迁移是一个随时间推移、在不同脑区逐步展开的慢性过程，可能与癫痫和认知障碍密切相关。

图三 TBI后，空间记忆和风险评估行为出现慢性损害

为探究创伤性脑损伤（CCI）引起的海马结构慢性改变是否与认知和行为异常相关，作者在多个时间点对CCI小鼠和假手术对照小鼠进行了系统的行为学评估。

结果：

在空间记忆测试（物体位置任务，OLT）中，小鼠对新位置物体的探索偏好反映其记忆能力。结果显示，CCI小鼠在损伤后90天和120天均显著低于对照组，表明其长期空间记忆功能受损。在风险评估行为方面，研究通过高架十字迷宫（EPM）中“伸展-注视”（SAP）行为即小鼠在进入开放臂前谨慎探头的次数来衡量。CCI小鼠从30天到120天的SAP比例明显减少，说明它们在面对潜在危险时缺乏谨慎判断，冲动性增强。至于焦虑样行为，通过高架十字迷宫的开/闭臂停留时间和旷场实验（OFT）中的趋壁行为进行评估。总体上，CCI小鼠在经典焦虑指标上与对照组无显著差异。但值得注意的是，在损伤后30天，它们在旷场中心区域停留时间更长、趋壁行为减少，提示短暂的焦虑水平下降，可能进一步支持其冒险倾向增强的解释。综上，CCI不仅导致海马门区神经元的长期结构重塑，还在功能上表现为渐进性的空间记忆障碍和持续的冲动控制缺陷。

图四 全身给予一种竞争性拮抗型抗TNF-α单克隆抗体可诱导神经保护作用

鉴于CCI脑损伤后TNF-α水平升高且门区GAD1阳性抑制性神经元上TNFR1表达增加，作者测试了阻断TNF-α是否能保护这些易损神经元。他们在损伤后立即和第5天给小鼠腹腔注射抗TNF-α抗体或对照IgG。

结果：

抗TNF-α治疗显著缩小了皮质损伤范围并在伤后7天有效减少了同侧海马门区NeuN+/Prox1−抑制性神经元的丢失；而在假手术组或对侧半球中无此效应，说明作用具有损伤依赖性和区域特异性。此外，该治疗还改善了齿状回分子层中PV阳性中间神经元的异常树突结构。进一步分析显示，抗TNF-α处理显著降低了海马中多种促炎细胞因子和趋化因子的水平，这些因子主要来源于浸润的单核细胞和巨噬细胞。受影响最明显的通路包括TNF、IL-17、NF-κB、JAK-STAT和TLR等炎症相关信号。总之，全身性抑制TNF-α可有效打断慢性神经炎症级联反应，减轻继发性脑损伤并特异性保护门区关键的抑制性神经元。

该研究揭示TNF-α驱动的神经炎症是创伤性脑损伤后门区抑制性神经元丢失的关键机制，全身阻断TNF-α可有效减轻炎症、保护神经元并改善结构损伤，为TBI相关认知和行为障碍提供了潜在治疗靶点。

文章来源

https://doi.org/10.1016/j.bbi.2025.106216

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