当动物试验不再是“必选项”

近日，美国参议院全票通过《FDA现代化法案3.0》，要求FDA在法案生效后一年内修订监管规则——用“非临床试验”取代原有的“动物试验”表述。这一新概念并非淘汰动物研究，而是将其与AI模型、类器官、器官芯片等前沿技术一并纳入更科学的评估体系。

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变法拉开大幕

《FDA现代化法案3.0》的直接背景可以追溯至2022年通过的《FDA Modernization Act 2.0》。在2.0法案中，国会已经删除了新药研发过程中“必须进行动物试验”的法定要求，将FDA的法律授权从“动物试验为必要前提”调整为“允许采用多种非临床方法支持安全性评价”。然而，这一法律层面的变化并未同步反映在FDA具体实施的法规体系中。直到2025年底，21 CFR（《联邦法规汇编》第21篇）中仍大量保留着以“动物试验/数据/研究/模型”为核心措辞的条款。这就产生了“形而上者为道”与“形而下者为器”之间的不一致性：法律已经松动，但监管文本仍然停留在旧框架。

《FDA Modernization Act 3.0》的核心内容，正是针对这一问题作出明确修补。法案要求美国卫生与公众服务部（HHS）通过FDA，在法案生效后一年内发布一项“临时最终规则”（interim final rule），对21 CFR中涉及新药研发、非临床安全性评价的相关条款进行系统性修订。修订的关键在于统一替换监管语言：将法规中出现的“动物试验/数据/研究/模型”等表述，整体替换为对应的“非临床（non-clinical）”项目。

表面上看起来，这像是一场濠梁之辩的文字游戏，但背后却有着明确的制度指向。

“非临床试验”并不是一个新引入的概念，而是FDA长期使用的监管术语，用于指代发生在人体临床试验之前、用于支持安全性和风险评估的全部研究活动。3.0法案所要求完成的，并不是“用新方法取代动物研究”，而是将法规的默认路径，从动物试验的单一方法，切换为多策略的集合，涵盖人源体外系统（如类器官、器官芯片/微生理系统）、计算与建模方法（如PBPK、定量系统药理学模型、AI/机器学习毒性与免疫原性预测），以及高通量人源细胞检测和人组织ex vivo评估，用于从不同层面支持对人体安全性与风险的判断。非临床安全性评价的合法路径，将在制度文本中放宽，为后续监管实践和具体审评判断提供一个接受新方法的法规。

新法案不仅不是文字游戏，而且在现实世界中已经开始逐步实施的动作了。

如果仅从时间顺序看，FDA Modernization Act 3.0的参议院通过发生在2025年12月，但监管层面的调整并非始于这一刻。事实上，在立法正式要求修改法规文本之前，FDA已经在非临床评价领域启动了一系列内部政策和执行层面的调整。

2025年4月，FDA发布了针对非临床安全性评价改革的公开路线图，明确提出将在部分药物类型中逐步减少对动物试验的依赖，并探索将更多新方法纳入可接受的安全性证据体系。这一路线图并未对所有治疗领域或分子类型一刀切，而是选择从监管经验相对成熟、机制理解较为清晰的领域入手，其中单抗被列为首批重点对象。

在该路线图中，FDA明确提出“新方法学”（New Approach Methodologies,NAMs）将成为非临床评价体系的重要补充。这些方法包括基于人工智能的计算模型、器官芯片系统、类器官模型以及其他人源相关试验体系。需要注意的是，FDA在政策表述中并未将NAMs描述为“替代动物试验的默认方案”，而是将其定位为可用于构建安全性论证的工具集合，其可接受程度取决于所能提供的证据质量和风险解释能力。

这一政策取向在表述上与3.0法案所要求的“nonclinical”语言高度一致。FDA在路线图中反复强调的是非临床证据是否能够支持对人体风险的合理判断。从监管执行的角度看，FDA宣称，未来可能在审评节奏和沟通机制上对采用高质量非动物方法的申办方给予一定的程序性激励，例如在非临床安全性包构建充分、逻辑清晰的情况下，减少重复性补充要求。这类表述并不构成明确承诺，但反映出FDA已开始在内部探索如何将方法多样性转化为审评效率。

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非临床预测能力的长期问题

推动FDA调整非临床评价框架的更深层原因，来自药物研发体系内部一个长期存在且难以回避的现实问题：非临床研究阶段的安全性与有效性判断，对临床结果的预测能力持续偏低。单纯的动物试验引导的非临床研究结果与后续人体试验结果之间的差距，已经引起了FDA的关注。

多年来，无论是在小分子、抗体药物还是更复杂的生物制品领域，大量在动物试验中显示出可接受安全性和药理活性的候选药物，在进入人体后仍然以较高比例失败。这些失败既包括安全性问题，也包括疗效不足或机制外推失效，其共同点在于：动物模型阶段所建立的风险认知，往往无法在人体中得到验证。这一事实并不意味着动物模型“失效”或“无用”，而是表明在越来越多的疾病领域中，动物模型所能提供的信息，已不足以单独支撑对人体风险的可靠判断。

随着药物研发逐步转向更复杂的生物学靶点和作用机制，这一问题变得更加突出。在免疫调节、神经系统疾病、代谢调控等领域，疾病本身高度依赖人类特有的生理和病理特征，动物模型在免疫构成、代谢路径、发病进程等关键环节上的差异，客观上限制了其预测价值。监管层面逐渐意识到，将动物试验作为非临床评价的默认核心证据，会系统性放大不确定性。

与此同时，非临床研究失败的成本结构也在发生变化。随着临床试验规模扩大、入组标准日益严格、试验周期拉长，将风险暴露推迟到临床阶段的代价正在快速上升。在这一背景下，监管机构对“是否能在更早阶段识别不可行项目”的关注明显增强。

既然这样，与其坚持一个并不总是靠谱的圭臬，不如开拓新的方法论。

正是在这种现实压力下，FDA开始了对证据结构的重新审视：非临床数据是否能够清晰地解释潜在风险的来源、作用路径以及不确定性边界。单纯基于动物模型的经验性外推，越来越难以满足这一要求。FDA越来越强调的WoE（Weight of Evidence，证据权重），折射的就是不再仅仅依赖单一模型，而是通过多种模型（动物+数字化+体外）的交叉验证来构建证据链的思路。

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对研发和产业结构的潜在影响

变化将首先体现在研发决策层面。

在传统路径下，非临床安全性评价的核心任务相对清晰：通过一套成熟、可预期的动物试验组合，完成对毒性、药代和初步药效的评估，并以此支持进入临床。监管沟通的重点往往集中在试验是否合规。随着新法案的出炉，这一逻辑正在被打破。申办方更需要回答的，是所提交的非临床证据是否能够合理支持对人体风险的判断。

这一转变将明心见性地影响非临床研究的设计方式。越来越多的企业将在项目早期就考虑多种证据的组合，而非在动物试验完成后才被动补充其他数据。这并不意味着动物研究被边缘化，而是其角色从“单一核心证据”转变为整体风险论证中的一部分。在这种结构下，非临床研究的价值将取决于是否能够清晰解释潜在风险的来源、机制和不确定性。这要求企业在非临床阶段具备更强的跨学科整合能力，能够将不同类型的数据纳入同一风险评估之中，而不是将其作为相互独立的补充材料。

在产业层面，这一变化正在重塑临床前的研究和CRO结构。

长期以来，以动物试验为核心能力的CRO构成了非临床研究的基础设施，其服务模式高度标准化、规模化。随着方法多样性的增加，这种单一取证的产业模式将受到影响。仅提供动物数据，可能已难以满足FDA监管沟通中的整体需求。

与此同时，围绕人源相关模型、计算方法和多模态数据整合的服务需求正在上升。在监管框架下，这些方法同样面临严格的验证要求，包括可重复性、结果稳定性以及与临床结局的关联程度。真正具备竞争力的，并非某一单项技术，而是能够将多种非临床方法整合为可被监管理解和接受的证据体系。

头部CRO开始将“非动物方法”纳入长期能力配置，而非作为政策风险对冲。Charles River Laboratories启动Alternative Methods Advancement Project，在维持传统动物试验服务的同时，系统性扩展人源相关测试与计算方法，反映出行业对非临床评价结构可能重排的现实判断。

市场层面的资金流向进一步强化了这一信号。Grand View Research预计，器官芯片市场规模将从2024年约1.57亿美元增长至2030年的9.52亿美元，年复合增长率超过35%；类器官相关市场则有望从2025年的约14亿美元扩大至2035年的40亿美元。如此增速并非建立在单一监管事件之上，而是源于对人类相关模型在长期研发体系中需求上升的预期。

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变革后的不确定性

尽管FDA Modernization Act 3.0法案已经在立法层面明确了监管语言调整的方向，但其对实际审评实践的影响，仍高度依赖于后续规则细化与执行尺度。真正值得行业关注的是这些方法将在何种条件下、以何种方式被纳入具体审评决策。

首要的不确定性，在立法进程上，FDA Modernization Act 3.0已于2025年12月在参议院通过，并于12月17日送交众议院。目前该法案已进入众议院阶段，但尚未完成众议院审议和表决。在后续流程上，如众议院通过该法案文本，法案将提交总统审签；经总统签署后，法案将正式生效，成为联邦法律。法案生效后，将启动法定时限，要求FDA在一年内完成相关法规修订并发布临时最终规则（interim final rule）。

其次的不确定性，来自尚未发布的“临时最终规则”（interim final rule）的具体表述。法案规定了用语替换与时限要求，但对规则落地时的解释口径、适用边界与配套指南仍留有相当空间。

再次，不同治疗领域和分子类型之间的差异，仍然是非临床改革中不可回避的现实。FDA已明确不会在所有领域同步推进同样程度的调整。免疫治疗、生物制品和机制相对清晰的靶向药物，可能更早进入方法多样性较高的审评实践，而在毒性风险高度复杂、长期安全性不确定性较大的领域，动物研究仍可能在较长时间内保持核心地位。这种差异化执行，将使“非临床研究”在不同场景下呈现出不同的实际内涵。

最后，非临床方法多样化，对审评人员在数据解读、模型理解和跨学科判断方面提出了更高要求。即便法规完成修订，审评尺度的稳定形成仍需要时间，通过个案积累逐步显现。这一过程可能带来阶段性的执行差异，也意味着行业需要在一段时间内适应更具不确定性的监管互动环境。

总体来看，FDA Modernization Act 3.0解决的是规则一致性问题，而非执行细节问题。真正决定其长期影响的，将是规则发布后的具体适用方式、不同领域的执行节奏，以及监管机构在实践中如何平衡方法开放与风险控制。这些因素，将共同塑造非临床评价体系在未来数年的实际形态。

Ref.
1.Buntz,B.Senate clears FDA Modernization Act 3.0,aiming to align FDA regulations with nonclinical-testing reforms.Drug Discovery&Development.17.12.2025.
2.S.355-FDA Modernization Act 3.0.Congress.gov.
3.119TH CONGRESS 1ST SESSION S.355.
4.Roadmap to Reducing Animal Testing in Preclinical Safety Studies.FDA.

图片来源：摄图网

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