上海
人类基因组中，超过一半的DNA来源于被称为转座元件的“跳跃基因”。其中，LINE-1是人类唯一仍具备自主活动能力的转座子。长期以来，科学界对LINE-1的研究主要集中在其“插入突变”的致病潜力上，即它在基因组中跳跃、插入新位置，从而破坏基因结构。 在癌症研究中，LINE-1也被视为潜在的“基因组不稳定性制造者”。 然而，尽管LINE-1在多种癌症中被广泛重新激活，真正由其插入突变直接驱动肿瘤发生的案例却相对罕见。 这一矛盾现象引出了一个核心问题： LINE-1在癌症中是否还有除突变之外的功能？
2026年1月5日，美国圣裘德儿童医院徐剑（Jian Xu）团队在Cancer Discovery刊发题为LINE-1 Locus Transcription Nucleates Oncogenic Chromatin Architecture的研究论文。 该研究系统揭示了LINE-1在癌细胞中的一种全新功能：通过其转录和转录产生的RNA，直接参与调控三维染色质结构，从而影响癌相关基因的表达。
研究团队首先系统分析了多种人类癌细胞中LINE-1 RNA的来源和定位。通过对细胞核、细胞质以及染色质结合组分进行精细分离和转录组测序，研究人员发现，癌细胞中的LINE-1 RNA并非大量存在于细胞质中，而是主要以“新生转录本”的形式紧密结合在染色质上。更重要的是，这些RNA并非来自基因组中零散、残缺的LINE-1片段，而是来源于进化上较新的、结构完整的LINE-1拷贝，并且呈现明显的细胞类型特异性。不同类型的癌细胞，会选择性地激活不同的LINE-1位点。这一发现首次明确表明，在人类癌症中，重新激活的LINE-1转录主要是一种染色质相关事件，而非简单的“异常表达噪音”。
要理解LINE-1如何影响基因调控，关键在于解析它们在三维基因组中的空间行为。然而，LINE-1序列高度重复，传统的染色体构象捕获技术（如Hi-C）往往难以将测序信号准确定位到具体的LINE-1拷贝上。为解决这一技术瓶颈，研究团队开发了一种基于long-read测序的染色体构象分析新方法，能够在复杂的重复序列背景下，精确解析LINE-1相关的染色质互作网络。借助这一创新技术，研究人员首次系统绘制了癌细胞中“以LINE-1为中心”的三维基因组图谱。结果显示，在众多LINE-1位点中，存在一小部分特别活跃的“枢纽型”位点。它们与多个远距离基因区域形成高频、复杂的空间接触，被研究人员命名为高度互作的LINE-1位点（ Highly Interactive LINE-1 Loci;HILLs）。
图1. 基于long-read测序的染色体构象分析新方法模式图
与普通LINE-1位点相比，HILLs具有几个显著特征：它们的转录水平更高，参与的染色质互作更复杂，并且往往与对癌细胞生存和增殖至关重要的基因相连。这意味着，HILLs并非被动地“嵌入”基因组，而是主动参与了癌细胞核心转录网络的构建。功能实验进一步验证了这一点。当研究人员通过多种方式降低LINE-1 RNA水平时，这些以LINE-1为中心的染色质互作网络迅速瓦解，相关基因的表达明显下调，癌细胞的增殖能力也随之受损。这一结果直接将LINE-1转录、三维基因组结构和癌细胞适应性联系在了一起。
为了证明LINE-1转录是否能够主动塑造染色质结构，研究人员设计了一个更为直接的实验：在基因组的特定位点人工插入一个可诱导表达的LINE-1元件。只要该LINE-1被激活并开始转录，新的染色质空间互作就能逐渐形成；而当转录被关闭时，这些互作随之消失。 这些结果直接证明，LINE-1的转录活动本身就足以“搭建”染色质结构框架。
在分子层面，研究还发现多种与染色质空间组织相关的RNA结合蛋白（如SAFB及其同源蛋白SAFB2）在这一过程中发挥关键作用。这些蛋白已知能够连接RNA和染色质骨架，为染色质折叠和基因调控提供结构支撑。这一发现为一个长期存在的谜题提供了合理解释：为什么序列几乎相同、数量众多的LINE-1拷贝，却能在不同细胞类型中表现出高度差异化的活性？答案或许在于，它们并非独立运作的“自私基因”，而是被整合进了细胞特异性的染色质结构网络中，成为三维基因组的重要组成部分。
图2. LINE-1转录重塑癌细胞三维基因组结构模式图
总体而言，这项研究提出了一个新的概念：在肿瘤细胞中，LINE-1不仅通过改变DNA序列产生遗传变异，还通过其RNA转录重塑三维基因组结构，支持致肿瘤转录程序的运行。这一发现不仅深化了我们对转座元件生物学功能的理解，也为从“非突变”层面认识肿瘤发生机制提供了全新的视角。
美国圣裘德儿童医院徐剑教授为该论文的通讯作者。徐剑教授团队的Michael Lee Jr. 和和张元女为论文的并列第一作者。西南医学中心 Ralph J. DeBerardinis 课题组为该工作提供了大力支持和帮助。
原文链接：https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-25-1085
制版人： 十一
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