Nature | 利用血液pTau217检测揭示阿尔茨海默病在普通人群中的流行规律

撰文 | 言笑

阿尔茨海默病（Alzheimer ’ s disease,AD）作为全球认知障碍的首要病因，其神经病理改变在普通人群中的真实流行率至今仍不明确。尽管痴呆与轻度认知障碍的患病率已有较多研究【1,2】，但受限于以往依赖脑脊液检测或分子影像学等侵入性强、成本高昂的技术，对AD病理（ Alzheimer ’ s disease neuropathological changes,ADNCs）本身——即淀粉样蛋白斑块与神经纤维缠结——在社区人群中的分布规模，始终缺乏大规模、系统性的评估。随着能够显著减缓疾病进展的疾病修饰疗法（Disease-modifying therapies,DMTs, 一类旨在从根本上干预疾病进程而不仅仅是缓解症状的治疗方法）相继问世【3,4】，准确掌握AD病理的流行情况已成为预测治疗需求、规划医疗资源的关键前提。然而，现有基于临床或专病队列的估计往往存在选择偏倚，可能高估或低估实际患病水平。那么，不同年龄与性别群体中AD病理的流行率究竟如何？其与认知状态、遗传因素、教育水平及其他共病存在怎样的关联？以及，依据当前治疗标准，有多大比例的老年人群可能适合接受疾病修饰治疗？解答这些问题，将为我们理解AD的真实疾病负担、制定精准防治策略提供不可或缺的实证依据。

近日 ，来自挪威斯塔万格大学医院老年医学研究中心（SESAM）的Dag Aarsland团队 与Anita Lenora Sunde团队合作 在Nature杂志上在线发表了一篇题为 Prevalence of Alzheimer ’ s disease pathology in the community 的研究论文。该研究基于11,486名参与者的挪威社区队列，首次利用血浆pTau217这一血液标志物系统评估了阿尔茨海默病神经病理（ADNCs）在普通人群中的流行情况：（1）AD病理流行率随年龄急剧增长：90岁以上人群ADNC流行率高达65.2%；在70岁及以上人群中，约33.4%存在AD病理，其中临床前、前驱期和痴呆阶段各占约10%；（2）APOE ε4 基因、教育水平与AD病理存在显著关联：APOEε4携带者，ADNC风险显著升高（1个等位基因：46.4%；2个等位基因：64.6%）；教育程度越低，ADNC流行率越高（尤其在老年组中差异显著）；（3）估算出约11%的70岁以上老年人可能符合当前疾病修饰疗法的条件。这项工作采用高可行性的血液检测技术，在具有代表性的大规模人群中实现了AD病理的客观评估，其结果为理解疾病真实负担、规划公共卫生资源及推动早期干预策略提供了关键数据支持，标志着AD研究从临床队列向真实世界人群评估的重要跨越。

本研究基于挪威特伦德拉格健康研究（HUNT研究，是挪威一项世界级的、持续数十年的大型人口健康研究，被誉为世界上最大、最全面的健康数据库之一。研究始于1984-1986年的 HUNT1。此后，大约每隔10-15年对同一地区居民进行一次大规模的调查和数据收集。目前已进行4轮（HUNT1（1984-1986），HUNT2（1995-1997），HUNT3（2006-2008），HUNT4（2017-2019）），累计参与人数超过 14万，几乎涵盖了该地区所有成年人口。）这一大规模人群队列【5,6】，首次利用血液生物标志物——血浆磷酸化tau217蛋白（pTau217）——系统评估了阿尔茨海默病神经病理改变（Alzheimer ’ s disease neuropathological changes, ADNCs）在普通社区人群中的流行状况。研究人员分析了11,486名58岁及以上参与者的血浆样本，采用经外部验证的双截断值策略（低截断值0.40 pg/mL用于高灵敏度排除，高截断值≥0.63 pg/mL用于高特异性确认）来界定AD病理的存在【7,8】。其核心发现揭示，AD病理的流行率随年龄增长而急剧上升（图1），从58-69.9岁年龄组的不足8%，攀升至90岁以上年龄组的65.2%；在70岁及以上人群中，总体有33.4%存在AD病理，其中约10%处于临床前阶段，10.4%处于前驱期，9.8%已进展为AD痴呆。研究进一步显示，AD病理与认知状态紧密关联：在痴呆、轻度认知障碍和认知正常的三组人群中，分别有60%、32.6%和23.5%检测出AD病理标志物，这凸显了认知障碍背后病因的异质性，也表明有相当一部分认知正常者已处于AD病理的早期累积阶段。

图1. 不同年龄组血浆pTau217浓度。

每个散点代表血浆 pTau217 浓度数据（样本来源：HUNT3研究的2,537名参与者及HUNT4 70+研究的8,949名参与者）。百分比数据（附95%置信区间）为估算的各年龄组中阿尔茨海默病神经病理改变的患病率，其判定标准为血浆pTau217浓度 ≥0.63 pg ml⁻¹。

除了年龄和认知状态，该研究还深入探讨了其他影响因素。遗传风险因素APOE ε4 等位基因显示出强关联，携带一个或两个 ε4 等位基因的个体，其AD病理流行率显著高于非携带者。教育水平是一个重要的保护性社会决定因素，教育程度较低的人群，尤其是高龄女性，AD病理流行率更高，这支持了“认知储备”假说。此外，研究还观察到肾功能下降（估算肾小球滤过率低于51 ml/min/1.73 m²）与血浆pTau217水平升高相关，提示在解读该标志物时需考虑肾功能状态。值得注意的是，在大多数年龄组中，AD病理的流行率并无显著的性别差异，这与以往一些认为女性患病风险更高的报告有所不同，为理解AD的性别差异提供了新视角。

这项研究的价值不仅在于提供了迄今为止最大规模的、基于血液标志物的社区AD病理流行率数据，更在于其方法学的严谨性与结果的公共卫生启示。研究团队采用了复杂的 逆概率加权统计方法 ，以校正参与率、血液样本提供率以及年轻队列中有目的的选择性纳入所带来的潜在偏倚，增强了结果对总体人群的代表性。研究发现，依据当前基于生物标志物的疾病修饰疗法适用标准，大约11%的70岁以上社区老年人可能符合治疗条件，这为规划未来的医疗资源和服务需求提供了关键量化依据。同时，作者也指出了本研究存在一定的局限性，包括疾病史为自我报告、研究人群主要为挪威白人因而外推性有限、以及约13.5-27.6%的参与者其血液pTau217值处于“中间区间”而需要进一步确诊等。

总而言之，这项开创性的工作标志着血液生物标志物在阿尔茨海默病大规模流行病学研究和潜在人群筛查中的应用迈入了新阶段。它更新了我们对社区中AD疾病负担，特别是高龄人群和疾病连续体各阶段比例的认识，强调了遗传、教育等风险与保护因素的作用，并为未来针对AD的预防策略、早期识别和精准医疗干预的公共卫生规划奠定了坚实的数据基础。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09841-y

制版人： 十一

参考文献

[1] Gustavsson, A. et al. Global estimates on the number of persons across the Alzheimer’s disease continuum.Alzheimers Dement.19, 658–670 (2023).

[2] Fang, M. et al. Lifetime risk and projected burden of dementia.Nat. Med. 31, 772–776 (2025).

[3] Cummings, J. et al. Lecanemab: appropriate use recommendations.J. Prev. Alzheimers Dis.10, 362–377 (2023).

[4] Rabinovici, G. et al. Donanemab: appropriate use recommendation.J. Prev. Alzheimers Dis.12, 100150 (2025).

[5] Asvold, B. O. et al. Cohort profile update: the HUNT study, Norway.Int. J. Epidemiol.52, e80-e91 (2023).

[6] Naess, M. et al. Data resource profile: the HUNT Biobank.Int. J. Epidemiol.53, dyae073 (2024).

[7] Schindler, S. E. et al. Acceptable performance of blood biomarker tests of amyloid pathology-recommendations from the Global CEO Initiative on Alzheimer’s Disease.Nat. Rev. Neurol.20, 426-439 (2024).

[8] Ashton, N. J. et al. Diagnostic accuracy of a plasma phosphorylated tau 217 immunoassay for Alzheimer disease pathology.JAMA Neurol.81, 255–263 (2024).

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