Nat Commun：月经周期为啥影响女性情绪？研究表明Egr1基因调控女性大脑抗焦虑机制

男女大脑不一样，不光是结构和功能有差别，连得病的风险也不同，比如女性更容易患抑郁症或焦虑症。这背后一个很重要的原因，就是性激素的不同：女性体内的雌激素和孕激素会随着月经周期、怀孕、更年期等不断变化，这些激素不仅能影响情绪和行为，还能“重塑”大脑。但问题在于：女性大脑到底是怎么被这些激素动态调节的？又为什么更容易出现某些精神问题？

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基于此，2025年12月13日，福特汉姆大学生物科学系Marija Kundakovic研究团队在Nature communications杂志发表了“Egr1 is a sex-dependent regulator of neuronal chromatin, structural plasticity, and behaviour”揭示了Egr1是一种性别依赖性的调控因子，调控神经元染色质状态、结构可塑性及行为。

研究人员发现，在雌性小鼠的腹侧海马（vHIP）中过表达一种叫Egr1的基因（它的活性会随动情周期变化），能特异性地改变雌性大脑的染色质状态、基因表达和神经元结构并影响相关行为；而在雄性中则没有这种效果。有趣的是，人为提高Egr1水平，模拟了高雌激素时期的大脑状态；降低Egr1则类似低雌激素时期。虽然Egr1在两性中都能让染色质“打开”，但它调控的基因区域几乎不同。这项研究首次揭示：同一个调控因子（Egr1）在男女大脑中作用的对象不一样，从而导致性别特异的大脑可塑性和行为差异。这为未来开发“男女有别”的脑疾病治疗方案提供了重要线索。

图一 神经元中Egr1的表达驱动性别特异性行为

为了弄清Egr1在自然动情周期中的作用，研究人员首先发现：小鼠vHIP中的Egr1水平会随动情周期波动，在动情前期（雌激素升高时）上升，同时其靶基因Ppp1r1b表达增加，小鼠也表现出更低的焦虑行为（更愿意待在高架十字迷宫的开放臂中）。

为验证是雌激素直接调控Egr1，他们给去卵巢的雌鼠（体内无雌激素）每4天注射一次雌二醇，模拟正常动情周期。结果发现：去卵巢后，vHIP中Egr1下降，焦虑行为加重；周期性补充雌二醇则能恢复Egr1水平并部分缓解焦虑。

接着，他们在从未接触过卵巢激素的去卵巢雌鼠（青春期前切除卵巢）的vHIP中直接过表达Egr1。结果显示：这些雌鼠的焦虑和抑郁样行为显著减少（如更敢进旷场中心、在强迫游泳中挣扎更久）；而在雄鼠中过表达Egr1却毫无效果；两性运动能力均未改变，说明Egr1的作用特异针对情绪行为。

这些结果表明：Egr1是雌激素调控情绪的关键分子，在雌性大脑中特异性地驱动抗焦虑/抗抑郁效应，而在雄性中不起作用。

图二 Egr1通过性别特异性调控海马基因表达影响焦虑行为

研究人员推测，Egr之所以只在雌性中减轻焦虑和抑郁行为，可能是因为它在雌雄大脑中调控了不同的基因。为此，他们在雄鼠和去卵巢雌鼠vHIP中都过表达了Egr1并分别分析神经元的基因表达变化。

结果发现：Egr1在两性中都显著改变了大量基因（雌性1209个，雄性1680个）；但只有约37%的差异基因是共有的，说明Egr1的作用具有明显的性别偏向性。

进一步分析显示：雄性中富集的通路主要与神经肽和神经递质转运有关；雌性中则富集了兴奋性突触、甲状腺激素信号以及关键的“行为性恐惧反应”通路，这正好对应了Egr1只在雌性中改善焦虑行为的现象。

在雌性特有上调的424个基因中，很多与突触功能相关。其中几个代表性基因尤其值得关注：Atp1a2参与调节神经兴奋性。该基因缺陷会导致更强的焦虑，而Egr1过表达后，仅在雌性中上调；Ppp3r1（编码钙调磷酸酶B）：抑制它会增加雄性小鼠的焦虑，而Egr1过表达后，仅在雌性中提升其表达；Npsr1（神经肽S受体1）：与焦虑密切相关，Egr1使其在雌性中上调，在雄性中反而下调，这是唯一一个在两性中变化方向相反的基因。

有趣的是，这些基因在雄性中的基础表达水平通常更高，而Egr1过表达后，雌性的表达被“拉高”，部分缩小了性别差异。

总之，Egr1虽然在两性中都能激活转录，但它调控的下游基因网络截然不同，尤其在雌性中激活了一套与突触功能和情绪调节相关的基因，从而特异性地改善焦虑和抑郁样行为。

图三 Egr1过表达在腹侧海马神经元中诱导性别依赖性的染色质变化

研究人员发现，Egr1通过直接结合DNA上的特定序列，在雌雄小鼠腹侧海马神经元中均能打开染色质结构，但其靶向的基因组区域存在显著性别差异。

ATAC-seq分析显示，Egr1过表达后，大多数新开放的染色质区域富含Egr1结合基序且主要位于活跃增强子（H3K4me1/H3K27ac标记），而非启动子区域。其中，仅约56%的开放区域在两性中共有，27%为雌性特有，16%为雄性特有。

整合RNA-seq数据进一步揭示：在雌性中，Egr1特异性开放了与突触功能、细胞黏附和焦虑相关行为通路相关的区域，例如神经营养因子 Nrn1 仅在雌性中因染色质开放而表达上调；而在雄性中，则主要开放了涉及离子通道、神经递质受体（如NMDA受体亚基 Grin2a）等通路的区域。

这些结果表明，Egr作为染色质“开启因子”，通过性别特异性地重塑增强子可及性，驱动不同的下游基因表达程序，从而介导其在雌性中特有的抗焦虑行为效应。

图四 Egr1通过增强子可及性介导雌激素依赖的性别特异性转录调控

为了验证Egr1是否真正介导动情前期的神经变化，研究人员在处于动情前期的雌雄小鼠腹侧海马中降低Egr1表达并分析其对基因表达和染色质结构的影响。

结果显示：Egr1敲低虽幅度不大（仅下降约1.6倍），但仍导致91个基因显著下调，其中绝大多数属于雌激素响应基因，如参与MAPK通路的 Sh3bp5 和与雌激素受体协同作用的 Rara；基因富集分析发现，受影响的通路包括钙信号、突触功能，并在蛋白质合成和树突膜相关通路上表现出性别差异；

ATAC-seq显示，Egr1敲低使301个染色质区域“关闭”，其中近80%含有Egr1结合基序，说明Egr1不仅启动、也维持这些位点的开放状态。

结合此前过表达实验和已发表的Egr1 ChIP-seq数据，研究进一步证实：Egr1主要结合在增强子区域（而非启动子），驱动染色质开放；这些区域在动情前期比间情期更开放，且在Egr1升高时打开、降低时关闭，形成一致的功能链条。

综上，Egr1通过靶向并维持特定增强子的可及性，特异性调控雌性大脑对雌激素的转录响应，从而介导动情周期中的神经可塑性和行为变化。这一机制在雄性中不显著，凸显了其性别依赖性的核心特征。

总结

该研究基于小鼠动情周期这一贴近人类生理的模型，结合基因组学与体内功能实验，首次验证了Egr1是一个调控染色质状态、神经可塑性及情绪行为的性别依赖性关键因子。鉴于卵巢激素波动是女性精神疾病（如焦虑、抑郁）风险升高的重要但未被充分解析的因素，该工作不仅揭示了其潜在的分子机制，更为开发针对神经精神疾病的性别特异性药物靶点和精准治疗策略提供了重要理论依据和新方向。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41467-025-66217-6

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