NEJM丨ctDNA指导的辅助阿替利珠单抗治疗肌层浸润性膀胱癌

撰文丨菠萝西瓜

肌层浸润性膀胱癌是一种侵袭性疾病，通常采用根治性膀胱切除术治疗，可联合或不联合新辅助治疗。 这些干预措施对许多患者来说是治愈性的；然而，约 50% 的患者会出现疾病复发，预后不良，生存期短。因此，建议进行辅助免疫治疗，但目前尚缺乏数据表明该方法能显著提高生存率 。 鉴于膀胱切除术后患者的预后差异很大，因此，一个目标是区分哪些患者存在隐匿性残留病灶，需要进行额外治疗；哪些患者可以安全地避免不必要的治疗负担。循环肿瘤 DNA （ ctDNA ） 检测分子残留病灶是多种癌症的预后生物标志物，已被用于确定哪些结肠癌患者可能从辅助化疗中获益。在肌层浸润性膀胱癌中，越来越多的证据表明， ctDNA 检测也有助于指导辅助治疗的决策。探索性数据和单组研究表明， ctDNA 状态是膀胱切除术后的重要预后因素。此外，辅助免疫治疗的获益可能仅限于 ctDNA 阳性的患者。然而，尽管肌层浸润性膀胱癌的前瞻性随机试验数据对于改变全球临床实践至关重要，但目前仍缺乏这方面的数据。因此， ctDNA 分析在肌层浸润性膀胱癌中的应用仍处于探索阶段。

IMvigor011 试验旨在前瞻性地评估辅助 阿替利珠单抗 （ Atezolizumab ） 治疗与安慰剂相比，在膀胱切除术后 1 年内通过连续分子残留病灶检测确诊为 ctDNA 阳性的肌层浸润性膀胱癌患者中的疗效和安全性。本 研究 报告了 ctDNA 阳性患者随机分组后的主要分析结果，以及持续 ctDNA 阴性患者的临床结局 。

近日 ， 来自 英国 国家健康研究所生物医学研究中心伦敦玛丽女王大学巴茨癌症研究所 的 Thomas Powles 教授 携 IMvigor011 临床研究团队 在 The New England Journal of Medicine 杂志上发表文章 ctDNA -Guided Adjuvant Atezolizumab in Muscle-Invasive Bladder Cancer 。 本研究 发现 ， 在肌层浸润性膀胱癌患者中， ctDNA 指导的 阿替利珠 单抗辅助治疗较安慰剂组显著延长了无病生存期和总生存期 。

试验设计： 本研究是 一项国际性、双盲、随机对照的 III 期临床试验，比较 阿替利珠 单抗与安慰剂作为辅助治疗方案在膀胱切除术后存在复发风险且 ctDNA 检测呈阳性的患者中的疗效 。 在监测阶段，对中国大陆以外的患者采用 Signatera 分子残留病灶检测进行 ctDNA 连续监测，对中国大陆的患者采用华大基因天津医学检验所的分子残留病灶检测。这两种检测方法的原理高度相似，可靠性也相当。每 6 周进行一次检测，持续 9 个月，并在膀胱切除术后 1 年进行最后一次检测。

在随访期间任何时间点 ctDNA 检测结果呈阳性，且经研究者影像学评估（并由独立审查机构确认）显示无疾病进展，并符合治疗阶段入组标准的患者，均被随机分组。随机分组采用分层置换区组法，区组大小为 3 ，并通过交互式语音或网络应答系统进行分配。患者按 2:1 的比例随机分配至 阿替利珠 单抗（ 1680 mg ）组或安慰剂组，每 4 周静脉注射一次，共 12 个周期，或持续至 1 年，或直至疾病复发或出现不可接受的毒性反应。 阿替利珠 单抗的剂量不得调整。随机分组按淋巴结状态（阳性 vs. 阴性）、肿瘤分期（ ≤pT2 vs. pT3 或 pT4 ） 、根据 VENTANA PD-L1 （ SP142 ） 检测的程序性死亡配体 1 （ PD-L1 ） 状态（ IC0 或 IC1 [PD-L1 存在于 <5% 的免疫细胞上 ] vs. IC2 或 IC3 [PD-L1 存在于 ≥5% 的免疫细胞上 ] ）以及从根治性膀胱切除术到第一个 ctDNA 阳性样本的时间（ ≤20 周 vs. >20 周）进行分层 。 在试验期间， ctDNA 检测持续阴性的患者未接受 阿替利珠 单抗或安慰剂治疗，并评估其无病生存期和总生存期。任何 ctDNA 检测持续阴性且出现疾病复发的患者均按照当地指南接受治疗。

入排标准： 符合以下条件的肌层浸润性膀胱癌患者可纳入监测阶段：年龄至少 18 岁；东部肿瘤协作组（ ECOG ）体能状态评分 ≤2 分（评分范围为 0 ～ 5 分，分数越高表示残疾程度越重）；手术分期为 (y)pT2 ～ 4aN0M0 或 (y)pT0 ～ 4aN+M0 ；经研究者影像学评估无病灶；且在膀胱切除术后 6 ～ 24 周入组。既往是否接受过新辅助化疗的患者均符合入组条件。对于未接受过新辅助化疗的患者，若因患者不符合入组条件、患者拒绝治疗或医生决定不宜进行辅助化疗，则不予纳入。

临床终点： 主要终点为研究者评估的无病生存期，定义为从随机分组到首次复发（尿路上皮癌的局部、泌尿道或远处转移）或任何原因死亡的时间。 次要终点包括总生存期（即从随机分组到任何原因死亡的时间）、独立审查机构评估的无病生存期、研究者评估的无远处转移生存期（即从随机分组到诊断出远处转移或死亡的时间）、研究者评估的疾病特异性生存期（即从随机分组到尿路上皮癌死亡的时间）、 ctDNA 清除（即基线时 ctDNA 阳性，且在第 3 或第 5 个治疗周期 ctDNA 阴性）以及患者报告结局。探索性终点包括 研究者评估的无病生存期和相对于膀胱切除术日期的总生存期（针对持续 ctDNA 阴性的患者）。 安全性评估采用美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（ CTCAE ） 5.0 版 。

临床结果： 在 本研究中 共纳入 761 例患者；其中 250 例 ctDNA 检测呈阳性的合格患者被随机分组（ 167 例分配至 阿替利珠 单抗组， 83 例分配至安慰剂组）。 阿替利珠 单抗组的中位无病生存期为 9.9 个月，而安慰剂组为 4.8 个月（首次发生疾病复发或死亡的风险比为 0.64 ； 95% CI 为 0.47 至 0.87 ； P=0.005 ）。 阿替利珠 单抗组的中位总生存期为 32.8 个月，而安慰剂组为 21.1 个月（死亡的风险比为 0.59 ； 95% CI 为 0.39 至 0.90 ； P=0.01 ）。接受 阿替利珠 单抗治疗的患者中， 28% 出现 3 级或 4 级不良事件；接受安慰剂治 疗的患者中， 22% 出现 3 级或 4 级不良事件（其中 7% 与 阿替利珠 单抗相关， 4% 与安慰剂相关）；分别有 3% 和 2% 的患者出现致命性不良事件（其中 2% 与 阿替利珠 单抗相关， 2% 与安慰剂相关，无致命性不良事件发生）。在 357 例持续 ctDNA 阴性的患者中， 1 年监测期结束时的无病生存率为 95% ， 2 年时为 88% 。

由此 ， 本研究 发现 ， 在肌层浸润性膀胱癌患者中， ctDNA 指导的 阿替利珠 单抗辅助治疗较安慰剂组显著延长了无病生存期和总生存期。（ 本临床试验 由罗氏公司资助； IMvigor011 ClinicalTrials.gov 编号： NCT04660344 。）

原文链接：https://doi.org/10.1056/NEJMoa2511885

制版人：十一

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