中国药典 2025 版制药用水纯化水不可接受微生物监测标准与规范

一、引言

制药用水的微生物监测是确保药品质量的关键环节。2025版中国药典新增的9209和9212指导原则为制药用水的微生物监测提供了更为详细和严格的指导。制药企业应结合相关标准和规范，建立完善的微生物监测体系，定期对制药用水进行监测和分析。同时，针对不可接受微生物的控制，制药企业可以选择高效、安全、环保的消毒剂产品，奥克泰士去除生物膜消毒剂，为制药，医疗器械，化妆品等高标准企业提供一站式微生物预案，以确保制药用水的质量符合预期用途的要求。

关键词：2025中国药典、9209、9212、1106、1109、CFDI、9211、制药用水、不可接受微生物、标准及条例、洋葱伯克霍尔德菌、BCC、罗尔斯顿菌、奥克泰士去除生物膜消毒剂、需氧菌总数、纯化水系统体系化微生物预案、生物制药、中药、出口药品、辅料、医疗器械、化妆品等。

二、制药用水涉及的标准和规范

2.1 《非无菌化学药品及原辅料微生物限度研究技术指导原则》（试行）2023年2月

该指导原则为非无菌化学药品及原辅料的微生物限度研究提供了技术指导，其中特别强调对洋葱伯克霍尔德菌群（Bcc）的控制。Bcc是一类来源广泛、由20余个伯克霍尔德菌属的近缘种组成的革兰氏阴性条件致病菌，具有较强的耐药性。对于某些水性基质非无菌化学药品，Bcc是不可接受微生物，尤其是非无菌水基质药品、吸入用途的非无菌制剂以及口服、黏膜、皮肤和鼻腔给药的水性基质非无菌制剂，需参照相关技术要求进行风险管理和控制研究，制定相应的控制策略，并在必要时将Bcc订入产品放行/注册标准。

2.2 《中国药典》2025年版

2025版药典新增了9209和9212两个指导原则，分别针对制药用水的微生物监测和控制以及非无菌产品不可接受微生物的风险评估与控制。这两个指导原则的出台，进一步规范制药用水的微生物监测工作，提高药品质量的安全性。

新增相关指导原则

9209 制药用水微生物监测和控制指导原则：系统构建了涵盖水质监测与风险管控的技术规范，从设计、建造、维护和日常管理等方面阐述了制药用水微生物污染控制策略，解决了与制药用水通则的协同和对接问题，并对水的快速微生物检测技术及其应用进行了详细介绍，提升了制药用水质量保证工作的系统性与前瞻性。

9212 非无菌产品不可接受微生物风险评估与控制指导原则：明确了不可接受微生物的定义，为制药企业与监管机构提供了全流程、标准化、可操作的微生物风险识别与控制指南，有助于解决不可接受微生物种类不明、风险控制措施缺失等行业痛点。

《中国药典》0261制药用水：纯化水微生物限度标准为不大于100cfu/ml，注射用水微生物限度标准为不大于10cfu/100ml。检测方法为“1105非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法”。通则1107是《中国药典》中关于非无菌药品微生物限度标准。

注射用水：为纯化水经蒸馏所得，其质量应符合本通则附2注射用水的规定；或为通过一个等同于蒸馏的纯化工艺制备所得。——可以通过膜法制备注射用水。

《药典》1109 新增洋葱伯克霍尔德菌群检查法

药典规定了非无菌制剂及其原辅料中洋葱伯克霍尔德菌群的检测流程，包括供试液制备和增菌培养、选择和分离培养以及结果判断等技术细节。这是我国首个收载入药典的不可接受微生物检测技术，扩大了微生物的检测范畴，为企业检测和控制洋葱伯克霍尔德菌群提供了具体方法和标准。

2.3 《制药用水检查指南》（CFDI，征求意见稿）相关要点 2025年7月发布

该指南虽为征求意见稿，但也体现了制药用水检查的发展方向。例如，提到巴氏消毒作为纯化水系统的常用消毒方法，标准操作条件通常设定为 61.1 - 62.8℃下保温 30 分钟，或 71.7℃下保温 15 - 30 分钟，也可采用 80℃以上热水循环 1 - 2 小时来实现，可有效控制纯化水系统中的微生物污染水平在 50CFU/ml 以下，并且能将内毒素控制在 5EU/ml 的水平。同时，介绍纯蒸汽灭菌是注射用水系统常用的灭菌方法，强调蒸汽干燥度、不凝性气体含量和过热度等关键参数对灭菌效果的影响，还提及灭菌效果验证应采用生物指示剂等内容，为企业选择合适的消毒灭菌方法和参数提供了参考。

2.4 《医药生产用水系统通用规范》（住建部，征求意见稿）

该征求意见稿针对医药生产用水系统的设计、安装、运行和维护等方面提出了通用规范，旨在确保医药生产用水系统的稳定性和可靠性，从而保障制药用水的质量。

2.5 《医疗器械工艺用水质量管理指南》（食品药品监督总局）（2016年第14号）

虽然该指南主要针对医疗器械工艺用水，但其中关于微生物监测和控制的原则和方法，对于制药用水的微生物监测也具有一定的借鉴意义，现有部分的医疗器械也在关注不可接受微生物的控制，监测，特别是出口医疗器械，敷料等，涉水纯化水BCC，罗尔斯顿菌等提前预防。

2.6《药典》9211非无菌药品微生物控制中水分活度应用指导原则

这些标准和规范从不同角度对制药用水的微生物监测、生产工艺、质量控制等方面做出了规定，共同构成了制药用水质量保障体系。

基于风险分类的、通常被视为“不可接受”的微生物种类和具体示例

三、制药用水定义与分类

（一）不可接受微生物

不可接受微生物是指能在非无菌产品中生存或繁殖，对产品理化特性产生不利影响、破坏其功能及疗效，或经特定给药途径对患者健康造成损害的潜在危害微生物。例如，洋葱伯克霍尔德菌群等对于某些水性基质非无菌化学药品而言就是不可接受微生物，它们具有较强耐药性，可能引发药品质量问题或导致患者感染等严重后果。

（二）原水

原水是未经过处理的水，对于制药用水系统来说，纯化水、注射用水和灭菌注射用水的原水通常为饮用水。原水质量对后续制药用水的微生物状况有重要影响，若原水中微生物含量过高或含有特定的不可接受微生物，可能会在制水过程中污染后续的纯化水和注射用水。

（三）制药用水

中国药典中的制药用水因使用范围不同分为饮用水、纯化水、注射用水和灭菌注射用水。企业应根据各生产工序或使用目的与要求选用适宜的制药用水，并确保其质量符合预期用途。

四、《中国药典2025》制药用水具体标准与监测流程

4.1 《非无菌化学药品及原辅料微生物限度研究技术指导原则》（试行）相关条款解析

如前文所述，Bcc对于某些水性基质非无菌化学药品是不可接受微生物。对于吸入用途的非无菌制剂以及口服、黏膜、皮肤和鼻腔给药的水性基质非无菌制剂，需参照相关技术要求进行风险管理和控制研究。这包括评估Bcc的污染风险、制定相应的控制策略（如优化生产工艺、加强环境监测等），并在必要时将Bcc订入产品放行/注册标准。

2025 版《中国药典》的重要更新（具体条例页数可详细解答）

微生物限度标准更严格

纯化水：2020 版药典仅规定需氧菌总数≤100 CFU/mL，而 2025 版新增了特定耐药菌如洋葱伯克霍尔德菌的专项检测要求，并强调了生物膜风险控制。这意味着企业不仅要关注纯化水中的需氧菌总数，还需对特定不可接受微生物进行监测和控制，同时要重视生物膜的防控，因为生物膜中的微生物更难清除，会持续污染水质。

注射用水：2025 版进一步降低了微生物容忍度，对无菌保证提出了更严格的要求，并推荐定期进行消毒验证。这促使企业加强对注射用水系统的灭菌和消毒管理，确保其微生物污染水平处于极低状态，以保障注射剂等药品的安全性。

新增不可接受微生物清单：

2025 版药典明确列出了多种高风险微生物，要求企业建立专项监测和清除策略，除了洋葱伯克霍尔德菌群外，其他如罗尔斯通菌（Ralstonia spp.）、寡氧单胞菌（Stenotrophomonas spp.）、鞘氨醇单胞菌（Sphingomonas spp.）等微生物，也可能对水基质非无菌产品构成威胁。这些微生物通常对抑菌体系具有较强的耐受性，较易污染水基质产品及其他纯化水辅料的制剂。因此，对于这些微生物，也需结合产品自身情况进行研究与控制。企业需针对这些微生物制定相应的监测计划和控制措施，以满足药典要求。

所以，制药企业在日常检测和验证时需要制定一个适合的监测频率对水中不可接受微生物进行监测，比如对取水点，总送总回这种关键管路每月进行Bcc监测，对可疑的菌落进行菌种鉴定。产品涉及到不可接受微生物的，则需要提高监控频率和定期消毒预案。

强调 “预防性消毒” 而非 “事后处理”

药典要求企业制定定期消毒计划，并验证消毒剂对生物膜和耐药菌的清除效果，不能仅仅依赖终端过滤或紫外线处理。这一要求促使企业从源头和过程控制微生物污染，通过定期消毒来预防微生物滋生和生物膜形成，而不是等到微生物污染超标后再进行处理，有助于提高制药用水质量的稳定性和可靠性。

可以根据下图的非无菌产品中不可接受微生物的风险决策树来判断产品是否要检测不可接受微生物。

五、制药用水微生物监测流程

饮用水作为制药用水的原水，其质量直接影响后续处理工序的效果和最终产品的质量。因此，应对饮用水进行定期监测，确保其符合GB/T 5750-2023的要求。该标准规定了饮用水的多项指标，如微生物指标、理化指标、放射性指标等。由于指标较多，制药企业可以委托有资质的第三方进行定期取样监测，如每半年一次。对于产品中需要控制的不可接受微生物，如Bcc等，则可以额外取样检测。

纯化水和注射用水是制药过程中常用的两种水，其质量要求更为严格。除了常规的微生物指标监测外，还需特别关注不可接受微生物的监测。

洋葱伯克霍尔德菌群（Bcc）：对于某些水性基质非无菌化学药品，Bcc是不可接受微生物。因此，对于这类产品的制药用水，需对每一批进行Bcc的监测。对于其他产品，则可以考虑每月对总送总回等关键节点进行监测。

其他不可接受微生物

：如罗尔斯通菌、寡氧单胞菌、鞘氨醇单胞菌等，这些微生物的监测可以通过对培养后的菌种进行鉴定来判断是否检出。企业通常需要采用合适的培养基对水样进行培养，然后根据微生物的形态、生理生化特性等进行鉴定，也可采用分子生物学方法如 PCR 技术等进行更精准的鉴定，以确定是否存在这些不可接受微生物。对于这些微生物的监测频率和范围，应根据产品的特性和风险评估结果来确定。

仅供参考：以某制药企业为例，其纯化水和注射用水的监测流程如下

取样：按照规定的取样点和取样频率进行取样。对于关键节点（如储罐、取水点、制备、总送总回），每月取样一次；对于其他节点，根据风险评估结果确定取样频率。

培养：将取样后的水样接种到适宜的培养基上，进行培养。培养条件（如温度、时间等）应根据微生物的特性来确定。

鉴定：对培养后的菌落进行鉴定，判断是否检出不可接受微生物。鉴定方法可以包括形态学观察、生化试验、分子生物学方法等。

记录与报告：将监测结果记录在案，并定期生成监测报告。对于检出的不可接受微生物，需及时采取措施进行调查和处理，并上报相关部门。

5.4具体产品与不可接受微生物控制对应流程

企业应根据产品的特性和用途来确定需要控制的不可接受微生物。对于眼部用药等对微生物安全性要求极高的非无菌产品，几乎所有致病微生物都可能是不可接受微生物，需严格监测和控制制药用水中的各种高风险微生物。而对于一些普通的口服非无菌制剂，可根据其配方、生产工艺以及目标人群等因素，重点关注药典规定的如洋葱伯克霍尔德菌群等特定微生物。在实际操作中，企业应制定详细的微生物监测计划，明确取样点、取样频率、检测方法和判定标准等，确保制药用水符合产品生产要求。

六、奥克泰士-制药用水不可接受微生物控制方案

6.1 奥克泰士-制药纯化水系统微生物控制方案（一站式预案）

奥克泰士作为德国先进技术的高效复合型杀孢子剂和去除生物膜消毒剂产品供应商和微生物控制服务商，为制药纯化水系统提供了全面的微生物控制方案。方案包括一体化服务、定制方案等，旨在有效解决水系统污染和预案体系建立完善等问题。

6.2 奥克泰士复合型生物膜消毒剂产品特点与优势

去除生物膜：奥克泰士能够深度清理生物膜，防止微生物在生物膜内滋生和繁殖。

杀灭微生物：能够杀灭霉菌、革兰氏阴性菌等微生物，有效控制需氧菌总数和不可接受微生物。

腐蚀性低：经过腐蚀性验证，对不锈钢等材料基本无腐蚀，极大程度上保障设备和材料寿命。

残留性低：消毒完毕后不会存在药剂存留，避免了对产品的二次污染。

高效杀灭高抗微生物：能够高效杀灭芽孢、孢子等各类高抗微生物，杀灭率>99.999%。

持久稳定：效力不受温度、光照、PH值等外部影响，确保消毒成功。

食品级生态型：无色无味，没有毒性和诱变效应，符合环保要求。

6.3 奥克泰士应用案例与专业验证

奥克泰士在制药行业有着丰富的应用案例，包括需氧菌总数控制、生物膜去除方案、洋葱伯克霍尔德菌BCC控制、罗尔斯顿菌等不可接受微生物控制等。同时，奥克泰士还提供专业的微生物验证报告，包括霉菌、芽孢、去除生物膜、洋葱伯克霍尔德菌群、罗尔斯顿菌等方面的验证报告，为制药企业提供全面的技术支持。