上海交通大学×广州医科大学合作最新Cell论文：发现铁死亡细胞的“免疫刹车”，释放GPX4来破坏抗肿瘤免疫

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

在癌症治疗领域，免疫疗法革命性地改变了众多患者的命运。然而，为什么有些患者对免疫治疗响应良好，而另一些却效果不佳？科学家们一直在寻找答案。

2026 年 1 月 5 日，上海交通大学医学院附属胸科医院王佳谊研究员、德州大学西南医学中心唐道林教授、法国索邦大学GuidoKroemer、广州医科大学附属第三医院柳娇研究员等，在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：Extracellular GPX4 impairs antitumor immunity via dendritic ZP3 receptors 的研究论文。

该研究发现了一条抑制铁死亡免疫原性的调控轴。在铁死亡过程中，癌细胞释放GPX4蛋白，该蛋白与树突状细胞（DC）表面的ZP3受体结合，激活 cAMP-PRKA 信号级联反应，抑制糖酵解，损害树突状细胞的成熟和活化，最终导致 T 细胞启动缺陷。而破坏 GPX4-ZP3 的相互作用可恢复树突状细胞的代谢活性并增强抗肿瘤免疫。在临床前模型中，阻断该通路可改善癌症免疫监视，并与化疗、免疫化疗或放疗联用时增强细胞毒性 T 细胞反应。临床数据显示，ZP3 高表达预示多种实体瘤患者预后不良，而循环系统中 GPX4 水平升高及树突状细胞中 ZP3 表达增加与一线疗法耐药性相关。

这些发现揭示了肿瘤免疫逃逸的一个精巧新机制：癌细胞利用铁死亡过程中释放的 GPX4 作为一种免疫抑制性危险信号，主动破坏免疫系统的激活。这些发现也为开发癌症免疫疗法提供了极具潜力的新靶点（GPX4-ZP3 信号轴），特别是对于那些对现有免疫检查点阻断疗法不敏感的癌症患者。

免疫系统的“刹车”信号

当我们谈到癌症治疗时，细胞死亡是一个关键过程。不同的细胞死亡方式会向免疫系统传递不同的“信号”。有些死亡方式能够激活免疫系统，有些则可能抑制免疫系统。

在这项研究中，研究团队发现，铁死亡这种细胞死亡方式，虽然能够杀死肿瘤细胞，但同时会释放一种名为GPX4的蛋白质，这种蛋白质竟然会“踩下”免疫系统的刹车。

GPX4 蛋白的双面人生

GPX4蛋白在细胞内部原本是“好人”，负责保护细胞免受氧化损伤。但当细胞发生铁死亡时，GPX4 会被释放到细胞外，却摇身一变成为免疫抑制的“危险信号”。

研究团队通过对比多种细胞死亡方式后发现，GPX4 的释放是铁死亡特有的现象。这意味着，铁死亡在杀死肿瘤细胞的同时，也在暗中削弱人体对抗癌症的防御能力。

意外发现：ZP3 受体的新功能

更令人惊讶的是，研究团队发现，GPX4 发挥作用的“接收器”竟然是ZP3蛋白——一个原本以为只在卵子中表达，参与精卵结合的蛋白质。

在树突状细胞（DC）表面，ZP3 扮演着 GPX4 信号接收器的角色。当 GPX4 与 ZP3 结合后，会启动一系列细胞内反应，最终抑制树突状细胞的能量代谢和活化能力。

树突状细胞是免疫系统的“哨兵”，负责呈递肿瘤抗原并激活 T 细胞。一旦树突状细胞功能受损，整个抗肿瘤免疫反应就会大打折扣。

代谢重编程：免疫抑制的关键机制

深入研究显示，GPX4-ZP3 信号通路通过影响树突状细胞的糖代谢来发挥作用。具体来说，该通路降低糖酵解活性，减少乳酸产生，从而影响细胞能量供应。

这种代谢重编程直接导致树突状细胞成熟受阻，表面标志物表达下降，最终削弱其激活 T 细胞的能力。在动物实验中，阻断这一通路能够显著增强 T 细胞对肿瘤的杀伤作用。

临床转化的巨大潜力

这项研究的临床意义重大。通过分析患者样本，研究团队发现，血清中 GPX4 水平越高，治疗效果越差。同时，在 9 种不同类型的癌症中，ZP3 高表达都与患者预后不良相关。

更重要的是，在多种临床前模型中，使用抗体阻断 GPX4-ZP3 相互作用，能够显著增强化疗、放疗和免疫治疗的效果。这种联合策略为克服肿瘤耐药性提供了新思路。

未来展望：个性化免疫治疗的新靶点

这项研究不仅揭示了一个全新的免疫调控机制，更重要的是为临床治疗提供了新靶点。针对 GPX4-ZP3 通路的治疗策略，可能帮助那些对现有免疫治疗不响应的患者。

研究团队正在探索将这一发现转化为临床应用的可行途径。未来，我们或许能够通过检测患者 GPX4 和 ZP3 水平，实现更加个性化的癌症免疫治疗。

科学研究的魅力就在于不断揭示生命奥秘的同时，为人类健康带来新希望。而这项关于铁死亡与免疫调控的发现，再次证明了基础科学研究对于推动医学进步的重要性。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01378-9