重磅！王卫庆教授团队发现6种现有药物可治疗胰岛素抵抗

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王卫庆教授团队近期发表的两项重磅研究，一文解读

撰文：D.S.

胰岛素抵抗（IR）和糖尿病前期是代谢病防控两大痛点。王卫庆教授团队近期发表的两项重磅研究为临床精准防控IR和糖尿病前期提供新的证据，本文整理研究核心内容，以飨读者。

217个遗传位点+ 6个药物靶点解锁致病密码

胰岛素抵抗（IR）作为代谢综合征、2型糖尿病、心血管疾病的核心病理基础，其防控一直是临床难题。王卫庆教授团队近期发表于《Nature Communications》的研究，整合64万余人遗传数据，通过多变量全基因组分析与孟德尔随机化技术，构建全面IR表型（mvIR），既揭示了IR遗传规律，更筛选出可利用的药物靶点，为破解IR防控难题提供了关键答案。

在遗传位点层面，研究采用三种多变量方法共鉴定出217个全基因组显著位点，其中24个为既往单表型研究未发现的新位点，9个含非同义单核苷酸变异，功能注释显示与糖脂代谢、血管功能密切相关。

因果关系方面，MVMR分析证实，排除肥胖和肌少症混杂后，mvIR仍与17种代谢病呈显著因果关联。其中轻度肥胖相关糖尿病（MOD）风险比最高（OR=2.49，95%CI：1.75-3.53），多囊卵巢综合征（PCOS）最低（OR=1.06，95%CI：1.00-1.12）。同时，IR与5种衰老表型负相关（如父母寿命缩短1.659年），与7种常见癌症无关联，凸显其致病特异性，明确了IR独立于肥胖和肌少症的致病作用，厘清了长期以来的因果混淆问题。

此外，治疗靶点筛选取得重大突破，研究从2644个可药物化基因中，经MR分析和共定位验证，锁定21个IR潜在治疗基因，其中9个为已获批药物靶点，6个（AKT1、ERBB3、FCGR1A、FGFR1、LPL、NR1H3）的药物作用方向与改善IR一致。具体来看，AKT1抑制剂 Capivasertib、ERBB3抑制剂Tucatinib、FGFR1抑制剂瑞戈非尼原为抗肿瘤药，既往研究已提示其可改善胰岛素敏感性；FCGR1A激活剂贝伐珠单抗通过抗炎发挥作用；LPL激活剂吉非罗齐能调节脂质代谢，减少胰岛素靶器官脂质堆积；NR1H3抑制剂双醋瑞因可抑制IL-1通路，减轻炎症相关IR。经PheWAS验证，这6个靶点均无显著疾病副作用，临床转化潜力大。

研究还揭示了组织特异性与介导机制。7个基因在皮下脂肪、肝脏、骨骼肌中的表达与IR相关，肝脏功能（ALT、GGT）、体脂（BMI）和肌肉功能（瘦体重）分别介导10个、8个、6个靶点对IR的作用，为后续精准干预提供了更细致的靶点方向。

7.9万中国人分6型，糖尿病前期风险分层有了明确依据

中国数亿人群受糖尿病前期困扰，然而，传统诊断仅依赖血糖指标（空腹血糖、餐后2小时血糖或糖化血红蛋白），无法捕捉其病理生理的异质性——部分患者长期稳定，部分却快速进展为严重并发症，导致临床干预缺乏针对性，资源浪费与干预不足并存。王卫庆教授团队近期发表于《Cardiovascular Diabetology》的一项研究，针对中国人群特点，通过数据驱动的软聚类方法，对7.9万糖尿病前期患者进行精准分型，明确了不同亚型的并发症风险差异，为个体化预防提供了关键依据。

研究的核心价值在于揭示了糖尿病前期的异质性特征与风险分层。最终鉴定出6种表型，其中5种具有明确代谢特征（占70.5%），1种无显著特征（占29.5%），各亚型的临床特征与并发症风险差异显著。

从表型分布与特征来看：①高血压型（HBP）占15.3%，以收缩压和舒张压显著升高为核心特征，高血压患病率是无显著特征型（NSF）的12倍；②高脂质-肌酐-ALT型（HLP_SCR_ALT）占13.4%，表现为甘油三酯升高、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低，同时伴随肌酐和ALT升高；③高肥胖IR型（HOIR）占11.6%，BMI和HOMA-IR显著偏高，冠心病风险突出；④低HDL-C型（LHDL）占13.3%，仅以HDL-C降低为主要表现；⑤相对健康型（RH）占16.9%，除HDL-C略高外，其余指标均处于低水平，是风险最低的亚型；⑥NSF型占29.5%，各项指标均在年龄性别校正后的正常范围。

风险关联方面，高风险亚型集中在HBP和HLP_SCR_ALT型：HBP型患者的2型糖尿病风险升高9%、CVD风险升高6%、CKD风险升高12%；HLP_SCR_ALT型的2型糖尿病和CKD风险均升高10%；HOIR型也表现出2型糖尿病和冠心病风险升高。而RH型则展现出显著的保护效应，2型糖尿病风险降低13%、CKD风险降低19%，各项并发症患病率均最低。值得注意的是，HBP、HLP_SCR_ALT和HOIR型中，超50%患者同时满足多项血糖异常标准，其中HLP_SCR_ALT型有21%的人同时存在空腹血糖、餐后2小时血糖和糖化血红蛋白升高，进展风险最高。

在预测价值上，将表型归属概率纳入传统风险模型后，对2型糖尿病、CVD和CKD的预测精度显著提升，额外解释的疾病变异范围为0.97%-21.48%，其中对CKD的预测改善最为明显，为临床精准识别高风险人群提供了新工具。

小结

王卫庆教授团队两项研究直击中国人群代谢病核心需求：IR相关研究厘清遗传规律，解锁6个安全药物靶点，破解治疗困境；糖尿病前期分型明确高风险亚型（HBP、HLP_SCR_ALT）与保护亚型（RH），提升并发症预测精度。两项成果均有望推动代谢病防控从“广谱干预” 迈向 “个体化精准施策”，为降低国人代谢病负担奠定关键基础。

责任编辑丨蕾蕾

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