窦晓光教授：慢乙肝临床治愈，何时才能安全停药？

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在慢性乙型肝炎长期治疗中，两个核心问题始终是临床医生和患者共同关注的焦点：何时能安全停药？以及停药后如何长期维持疗效，预防复发？

随着抗病毒药物的进步，越来越多的患者能够成功抑制病毒复制，其中一部分甚至可以实现临床治愈（或称功能性治愈）。然而，围绕停药的具体标准，临床实践中的考量因素复杂且需要高度个体化。同时，对于已达成HBsAg清除这一理想目标的部分患者，是否需要以及如何通过接种疫苗来巩固免疫保护，也是临床实践中面临的真实困惑。

基于此，肝胆相照平台对中国医科大学附属盛京医院窦晓光教授进行采访，就上述两大核心议题进行讲解，为临床实践提供兼具循证依据与个体化考量的决策参考。

问题一：

目前乙肝抗病毒治疗的停药标准尚未统一，不同指南和专家的观点存在差异，那您认为在确定停药标准时应侧重于病毒学指标、血清学指标还是肝脏组织学指标呢？

窦晓光教授：

首先，需要明确的是，慢性乙型肝炎（慢乙肝）抗病毒治疗的停药标准是明确的，我们称之为临床治愈或功能性治愈。

那么，具体停药标准是什么呢？其一，病毒载量必须检测不到，即低于检测下限，一般为小于10-20 IU/mL；表面抗原水平要小于正常检测下限（0.05 IU/mL）。对于e抗原阳性的慢乙肝患者，必须发生e抗原的血清学转换，同时丙氨酸氨基转移酶（ALT）要小于正常上限，肝组织学需得到改善。达到上述标准后，需巩固治疗至少24-48周，之后方可考虑停药。

当然，上述停药指标的前提是针对慢性乙型肝炎患者。若是乙肝肝硬化患者，我们期望其肝硬化实现逆转后再停药。至于病毒学、血清学和肝脏炎症指标与组织学指标何者更为重要，实际上这几个指标都至关重要。在临床实践中，医生通常依据病毒表面抗原、e抗原、ALT等指标进行判断，这些指标往往已能满足初步评估需求。

肝活检被视为评估肝脏状况的“金标准”，这一点毋庸置疑。然而，肝穿刺活检存在一定的局限性。一方面，所取标本可能无法完全代表整个肝脏的实际情况；另一方面，连续切片过程中，可能穿刺到病变较为严重的组织区域，也可能是病变比较轻的区域。而且，肝活检属于有创检查，不能反复进行。因此，我们还可以结合影像学检查、肝脏弹性硬度检测等手段进行综合评估。

总体而言，当达到功能性治愈的明确指标时，慢乙肝患者是可以停药的。相反，对于肝硬化患者或有肿瘤家族史的患者，为确保安全，可能需要在达到治愈标准后继续巩固治疗一段时间再停药。所以，停药决策并非“一刀切”，需要具体情况具体分析。还需考虑患者的年龄、停药后未完全缓解的复发风险等因素，并定期进行监测。特别是老年患者，以及合并其他肿瘤（正在接受靶免治疗）或皮肤病等特殊情况的患者，更需加强监测。

但对于一般慢性乙型肝炎患者，我们判断停药的主要指标仍是病毒学指标、血清学指标（包括炎症指标），肝组织学检查并非必须进行。

问题二

已经实现乙肝表面抗原(HBsAg)清除的乙肝患者，是否常规接种疫苗，以提升乙肝表面抗体(抗-HBs)的水平？如果需要接种的话，最佳时机、剂量方案如何确定？

窦晓光教授

慢性乙型肝炎临床治愈的标准主要包括两点：一是病毒检测为阴性；二是HBsAg消失（可伴或不伴抗-HBs产生），并非一定要产生抗-HBs。庄辉院士曾指出，实现临床治愈的关键在于细胞免疫功能的恢复，而非体液免疫。这也是临床中常见的一个问题。

目前有一些研究表明，对于实现临床治愈的患者，注射乙肝疫苗可能有助于产生抗-HBs，且复发率可能较低。在2018年美国肝病研究学会（AASLD）年会上，我曾就此问题请教了华人杰出代表Ann Lok教授。我询问她，对于临床治愈后（无论采用干扰素还是核苷类药物治疗）且未产生抗-HBs的患者，是否需要注射乙肝疫苗。她向我提出了三个问题：一是疫苗是否可及；二是疫苗是否安全；三是注射后患者是否会出现不良反应。我回答没有，她表示可以尝试。

在庄辉院士的建议下，我们肝炎学组撰写了关于扩大乙肝筛查和治疗的建议。关于疫苗注射方案，成人可选用20μg剂量的疫苗，按照0、1、6个月的程序接种，也可每月接种一次，或直接注射60μg剂量的疫苗一次。若接种后出现抗-HBs，尤其是抗-HBs水平超过100 IU/L更好；若未出现抗-HBs，则不推荐反复注射乙肝疫苗。

庄辉院士在相关会议上也解释过原因。新生儿接种乙肝疫苗的效果非常好，约95%的新生儿能产生抗-HBs。然而，对于曾经感染过乙肝的患者，其机体免疫系统可能对疫苗的识别存在差异。因此，未来可能需要改进疫苗结构，以提高其有效性。

目前，我们在进行任何治疗时，只要利大于弊即可尝试。对于慢性乙型肝炎患者，当病毒转阴、达到巩固治疗时间且准备停药时，可接种一次三针的20μg乙肝疫苗，或直接注射60μg疫苗一次。接种后检测抗-HBs产生情况，若未产生抗-HBs，但已达到停药标准且巩固治疗时间足够，也可停药。不过，若患者为肝硬化，则需等待肝硬化逆转后再做停药决策，因此不同情况的处理并非完全一致。

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