数十款新药临床在研！2025年“合成致死”研发迎新进展，癌症患者迎新希望

编者按：近年来，“合成致死”作为一种新的治疗策略，在抗癌领域得到广泛关注与应用。目前已有多款基于该机制的抗癌药物获得全球监管机构批准上市，为癌症患者提供了个体化靶向治疗选择。此外还有数十项创新药物管线处于临床研究阶段，涵盖多种“合成致死”机制新靶点。长期以来，药明康德依托其独特的一体化、端到端CRDMO平台，持续赋能包括合成致死疗法在内的创新药物研发，助力合作伙伴加速科研成果的转化落地。本文将回顾2025年以来合成致死领域的部分新药研发进展，并介绍药明康德一体化平台如何在新药发现与开发的不同阶段推动合成致死药物的研发。

“合成致死”是癌症治疗领域的新策略，是指两个非致死基因同时被抑制将导致细胞死亡的现象。基于该机制研发的小分子药物可利用肿瘤细胞中已存在的遗传缺陷，在杀伤肿瘤细胞的同时，减少对正常细胞的毒性。

最具代表性的案例是使用PARP抑制剂治疗携带

BRCA1/2

通过公开渠道梳理，除了已获批药物，当前全球还有数十种基于合成致死机制的候选药物处于临床开发阶段，其中多数聚焦于DNA损伤修复通路（DDR）、RNA剪接或细胞周期调控等关键机制。这些药物的靶点涵盖PARP、USP1、PARG、WRN、ATR、PRMT、KIF18A、POLQ、mTORC2、Aurora B等等。

2025年“合成致死”机制新药取得多项临床突破

在刚刚过去的2025年，不少“合成致死”机制小分子新药管线取得新的临床突破，包括一些新靶点获得临床验证，展现这一领域的快速发展：

9月，Lantern Pharma公司宣布，其在研疗法LP-184的1a期临床试验达到了所有主要终点，显示出良好的安全性和PK特征，并观察到初步的抗肿瘤活性。LP-184是一种可穿透血脑屏障的小分子药物，通过“合成致死”机制靶向DNA损伤修复（DDR）缺陷肿瘤，尤其对高表达PTGR1的肿瘤细胞具有选择性杀伤作用。此次公布的结果显示，在达到或高于治疗剂量阈值的可评估癌症患者中，48%的患者观察到临床受益，其中包括对现有疗法无效或已耗尽治疗选择的患者。生物标志物分析显示，LP-184在DDR通路相关基因（如

CHK2

ATM

STK11/KEAP1

5月，百时美施贵宝在研的PRMT5抑制剂非降解型分子胶新药BMS-986504用于纯合

MTAP

5月，Volastra Therapeutics公司公布了其在研口服KIF18A抑制剂VLS-1488的1/2期临床试验的初步结果。KIF18A是一种驱动蛋白，在癌细胞分裂过程中发挥关键作用，并且是染色体不稳定型癌症中的合成致死靶点。截至2025年1月10日的数据，在剂量递增试验中共纳入52名晚期实体瘤患者。在20名患有晚期高级别浆液性卵巢癌的患者中，大多数为铂类耐药且经过大量前期治疗，平均接受过5线治疗。在疗效可评估的17名患者中，有7人出现了肿瘤缩小，其中包括3例根据RECIST标准确认的部分缓解（PR），另有5名患者仍在继续接受治疗。

4月，罗氏（Roche）公布了在研共价WRN抑制剂RO7589831的首个人体临床试验结果。WRN是新兴的“合成致死”靶点，可用于治疗微卫星不稳定性（MSI）/错配修复缺陷（dMMR）的实体瘤。摘要数据显示，截至2024年11月25日，共44例患者入组6个剂量队列。这些患者中位既往治疗线数为3，89%接受过免疫检查点抑制剂治疗。在安全性方面，尚未报告剂量限制性毒性，也未达到最大耐受剂量。在32例可评估疗效的MSI患者中，4例患者获得部分缓解（包括2例确认部分缓解），缓解持续时间最长达9.5个月以上。疾病控制率（DCR）为68.8%。研究人员表示，RO7589831总体安全耐受性良好，研究结果为有效靶向WRN提供了早期临床概念验证。

4月，Prelude Therapeutics候选药物PRT3789在美国化学会（ACS）2025春季会议的“First-time disclosures”环节公布结构。PRT3789是一种基于合成致死策略开发的SMARCA2蛋白降解剂，专门针对SMARCA4缺陷型肿瘤。在SMARCA4蛋白缺失或突变的癌症中，SMARCA2作为代偿性驱动因子促进肿瘤细胞生长。临床前研究显示，PRT3789具有优异的选择性、理想的药代动力学（PK）特征和显著的体内抗肿瘤活性。

1月，英派药业的小分子新药PARP1/2抑制剂塞纳帕利胶囊在中国获批上市，用于晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。

除了上述进展，2025年还有多款基于“合成致死”机制的小分子新药在中国获批临床，进入新的研发阶段。包括：复星医药ATR抑制剂FXS0887、正大天晴PARP1抑制剂TQB3122胶囊、丹擎医药POLQ抑制剂DAT-1604片、恒瑞医药针对

MTAP

除了上述进展，2025年“合成致死”机制新药管线还迎来其它一系列进展，此处不再一一介绍。

一体化、端到端CRDMO平台赋能合成致死疗法研发

针对合成致死药物早期开发阶段在靶点验证、机制评估与模型选择等方面的挑战，药明康德旗下生物学业务平台（WuXi Biology）可为合作伙伴提供全方位的生物学服务和解决方案，支持从靶点发现到候选药物筛选再到临床的各类单体或一体化项目。以针对PARP靶点的新药开发为例，WuXi Biology可提供一系列体外检测工具，包括评估PARP1和PARP2结合活性的化学荧光检测，以及PARP1捕捉（trapping）检测，支持PARP抑制剂的低通量和高通量化合物筛选，更好地满足合作伙伴在药物发现方面的需求。这些检测方法均已经过获批PARP抑制剂的验证。

在PARP1和PARP2之外，WuXi Biology还可根据客户的需求定制PARP相关检测，具备覆盖其他PARP家族蛋白的能力。已有研究显示，PARP抑制剂能够诱导肿瘤细胞内的DNA损伤。平台已建立DNA损伤相关生物标志物的影像学分析方法，并可配套高内容筛选（HCS）平台，用于化合物作用机制的深入研究和筛选。

在体内评估方面，WuXi Biology已建立近40种与BRCA缺失相关的动物模型，覆盖乳腺癌、结直肠癌、胃癌、肺癌、肝癌和胰腺癌等多种癌症类型，为候选PARP抑制剂的体内研究提供了多样化工具支持。同时，团队还构建了模拟PARP抑制剂耐药性的动物模型，助力合作伙伴深入理解耐药机制，并探索潜在的应对策略，如组合疗法或新一代靶向治疗。

PARP之外，PRMT5和WRN也被视为具有前景的新兴合成致死靶点。针对这两条合成致死信号通路，WuXi Biology开发了约50款动物模型，涵盖膀胱癌、乳腺癌、白血病、胃癌、肝癌和黑色素瘤等十余种癌症类型，为新一代“合成致死”疗法的研发和评估提供有力支持。

上述能力只是WuXi Biology肿瘤学和免疫学团队的一个缩影。该团队拥有体外和体内筛选平台，支持靶点识别和验证，并建立了完善的免疫肿瘤学转化平台。

合成致死已成为癌症治新药研发的重要策略之一，随着基础研究的深入和临床验证的持续推进，更多新靶点与新机制有望被发现。药明康德将继续依托其一体化、端到端CRDMO模式，赋能包含合成致死在内的新机制药物的高效开发，加速将创新成果转化为惠及全球患者的突破性疗法。

参考资料：

[1]同行致远 | 攻克“不可成药”，精准抗癌疗法迎来新篇章 | Bilingual.From https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwMDA5NTIxNQ==&mid=2650116518&idx=1&sn=87150981fa35d4fd64ec125ba7b7afd8&chksm=8305eb598ab0ba8e3170064ed0c17faf69c4df6d7663adab7f003a8dc4b14b349261e9f9d692

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