微源分享：药物晶型定性定量研究方法技术应用

药物晶型研究是药物研发与质量控制中的关键环节，直接影响药物的理化性质、稳定性、生物利用度及最终疗效。

PART/ 01 药物晶型研究

药物多晶型现象指同一化合物因分子排列或构象不同而形成不同晶型的现象。不同晶型可能在溶解度、稳定性、引湿性、机械性能等方面存在显著差异，进而影响制剂的工艺可行性、药物释放行为及体内吸收。

图1.药物的固体形态

从技术、专利和监管三个层面看，晶型研究都具有重要意义：

技术层面：晶型直接影响药品质量、安全性与生产效率，是产业化的重要保障。

专利层面：晶型专利是原研药知识产权保护的关键，也是仿制药突破的焦点。

监管层面：国内外药品监管机构均对晶型研究提出明确要求，是药品申报与上市的必要内容。

图2.多晶型筛选常见方法

PART/ 02 晶型定性研究

定性研究旨在鉴别和确认药物存在的晶型种类，分为相对鉴别和绝对鉴别两大类。

相对鉴别方法

通过对比样品与已知晶型标准品的特征图谱进行鉴别，常用技术包括：

粉末X射线衍射（PXRD）：不同晶型具有独特的衍射峰位置与强度，形成“指纹图谱”，是鉴别晶型最直观的手段。

图3.XRD工作原理图

XRD是基于晶体中原子周期性排列对入射X射线的衍射现象，通过布拉格方程（2dsinθ=nλ）分析衍射线方向与强度，从而揭示材料的晶体结构。

拉曼光谱（Raman）：通过分子振动光谱差异辅助鉴别晶型。

差示扫描量热（DSC）：通过熔融、分解、转晶等热事件识别晶型。

红外光谱（IR）与固态核磁（ssNMR）：用于局部结构表征与晶型辅助鉴别。

绝对鉴别方法

可完全确认晶型结构，主要包括：

单晶X射线衍射（SXRD）：直接解析晶体三维结构，确认原子排列与绝对构型。

微晶电子衍射（MicroED）：适用于微晶或难以培养单晶的样品，实现高分辨率结构解析。

其他辅助定性技术

偏光显微镜（PLM）：利用晶体双折射特性观察晶型形貌与颗粒大小。

图4.PLM下可见晶体双折射现象，用于形貌表征与晶型初步鉴别

热重分析（TGA）：检测样品在加热过程中的质量变化，判断是否含结晶水或溶剂。

PART/ 03 晶型定量研究

定量研究旨在确定样品中各晶型的含量，尤其在存在转晶风险或需控制晶型纯度时至关重要。

定量研究总体思路

依据《中国药典〈9101〉分析方法验证指导原则》，定量研究需评估：

‣ 是否有转晶风险？

‣ 晶型是否可控？

‣ 是否需建立定量方法与限度标准？

‣ 验证参数包括：专属性、准确性、检测限、定量限、精密度、耐用性、线性与范围。

常用定量技术

X射线衍射（XRPD）：适用于原料药及制剂中晶型的定量/限度分析。分辨能力强、准确度高，但难以定量无定形。常用方法包括单峰法与全谱拟合法。

拉曼光谱（Raman）：适用于原料药及制剂中晶型或无定形的定量。

图5.全谱分析典型图，具有快速、无损的优点

差示扫描量热（DSC）：适用于原料药中晶型的定量，通过熔融焓值计算晶型含量。通常不适用于制剂中晶型的定量。

图6.DSC根据焓值定量

动态蒸汽吸附（DVS）：主要用于水合物或溶剂化物晶型的定量，也可用于无定形含量分析。常用方法包括：

平衡吸湿法：基于吸湿增重与无定形含量的线性关系。

吸收法：基于转晶前后重量差定量。

剩余重量法：基于低湿度下吸附脱附差值与无定形含量的关系。

图7.DVS定量分析方法选择流程图

DVS曲线反映样品在不同湿度下的吸湿行为，用于评估引湿性与晶型稳定性。

仿制药研究中的应用

根据《化学仿制药晶型研究技术指导原则》：

若所有晶型溶解度无差异或均为高溶解性，可不设晶型检查项。

若晶型影响生物利用度或稳定性，则需在原料药或制剂中建立晶型质量控制标准。

对难溶性药物，若溶出度可有效控制生物利用度，可用溶出度替代晶型控制。

PART/ 04 晶型评估与选择

在药物开发中，通常优先选择热力学最稳定的无水晶型作为优势晶型，因其一般具有更好的物理化学稳定性与较低的转晶风险。评估内容包括：

热力学稳定性：通过混悬竞争实验确定稳定晶型。

引湿性：根据DVS结果分类（如极具引湿性、有引湿性等）。

溶解度：在不同介质（水、缓冲液、生物溶媒）中考察晶型溶解行为。

PART/ 05总结

药物晶型定性定量研究是确保药物质量、疗效与安全性的科学基础。通过PXRD、Raman、DSC、DVS等现代分析技术，可实现晶型的准确鉴别与含量控制。在仿制药研发中，应结合理化性质、生物利用度及监管要求，科学制定晶型研究策略与控制标准，为药品的成功开发与上市提供坚实保障。

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