突破性进展，温和条件下酰胺一步到酯基，收率高达99%！

酰胺作为有机化学中最稳定且广泛存在的官能团之一，是天然产物、药物分子和多肽的核心骨架，其选择性转化在有机合成与制药工业中具有关键意义。传统酰胺醇解反应需在高温高压、强酸碱催化等苛刻条件下进行，不仅反应效率低、底物适用性窄，还易导致官能团兼容问题，严重限制了其在复杂分子合成中的应用。

基于此，来自山东聊城大学和济南大学的窦建民/崔玉团队，报道了一种 HBF₄（四氟硼酸）介导的直接醇解技术，以温和条件下的高效转化成酯，为酰胺官能团转化提供了全新解决方案，成为有机合成领域的重要突破。

该反应最显著的优势在于反应条件的温和性与高效性。与传统方法需 200℃以上高温和超 100bar 压力不同，反应在 100℃左右即可顺利进行，部分体系甚至可在室温下完成转化。以苯甲酰胺与甲醇的模型反应为例，在 1.0 当量 HBF₄催化下，4 小时内产率可达 99%，且多种溶剂（甲苯、DMF、THF 等）均能适配，无溶剂体系同样表现优异。

底物兼容性上，该包含硫酰胺在内的多种一级、二级和三级酰胺，都可以通过这种反应以非常高的产率生成酯类产物，收率普遍再90%以上。此外，这种转化过程不需要使用额外的溶剂，许多反应产物只需用水洗涤即可获得。

在克级反应以及药物片段合成中同样适配良好；

可能的反应机理如下：

首先HBF₄通过质子化作用激活酰胺羰基，增强其亲电性，随后醇分子作为亲核试剂进攻羰基碳，形成四面体中间体。而后形成的 F₃B-NH₃中间体，有效稳定了过渡态并促进了 C-N 键的断裂（机理已通过 ¹⁹F NMR 光谱与高分辨质谱（HRMS）得到证实，如下）；

General experimental procedure

Benzamide 1a (1.0 eq, 0.50 mmol, 60.50 mg), MeOH 2a (4.0 eq, 2.00 mmol, 69.80 mg), and HBF4 (48 wt.% in H2O, 1.0 eq, 0.50 mmol, 91.50 mg)0 were added separately to a dry reaction tube (10 mL) with magnetic stirrer, without adding additional solvent. The reaction was carried out in 100 °C oil bath for 4 h. After the reaction completed, the reaction solution was diluted with EA, filtered by silica gel short column, and washed by EA. The crude mixture is concentrated in vacuum, the crude mixture is concentrated in vacuum, and the obtained crude product is purified by silica gel flash chromatography. Eluted product 3a with a mixture of ethyl acetate and petroleum ether (1:12), and the yield was 99% (67.40 mg)

参考文献：Liu, S.-Z.; Liu, W.-H.; Deng, Y.; Li, Q.; Dou, M.-Y.; Cui, Y.; Dou, J.-M. HBF4-mediated direct alcoholysis of amides under mild conditions. Organic Chemistry Frontiers 2025, 12, 5438-5444.