Adv Sci：为什么伸手拿杯子时手抖？上海有机所何凯雯团队揭示帕金森早期皮层-纹状体精准解耦机制

我们的大脑要完成一个动作，比如伸手拿杯子或走路，需要不同脑区协同工作就像乐队里各个乐器必须合拍才能奏出好音乐。在帕金森病（PD）患者中，负责发出运动指令的大脑皮层和负责执行动作的纹状体之间常常失联，导致动作变慢、僵硬或难以启动。

2025年12月，上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心何凯雯教授在Advanced Science发表：Behavior-and Cell Type-Specific Cortico-Striatal Decoupling in a Parkinson’s Disease-Like Mouse Model，揭示了帕金森病样小鼠模型中行为与细胞类型特异性的皮层-纹状体功能解耦。

脑区间活动耦合是协调运动等复杂神经功能的基础。在帕金森病（PD）中，皮层-纹状体功能解耦已被广泛研究，但其发生时机和细胞机制长期不清。本研究利用双位点光纤记录和Cre转基因小鼠，发现不同运动行为依赖特定的皮层-纹状体耦合模式，且纹状体中D1R和D2R中型多棘神经元（MSNs）贡献不同。在α-突触核蛋白预聚纤维（PFF）诱导的PD小鼠模型中，与挖掘行为相关的耦合在诱导后仅2个月就选择性受损，其进行性恶化与后期行为缺陷密切相关；光遗传抑制该耦合可在正常小鼠中诱发挖掘障碍，而增强耦合则能挽救PFF小鼠的缺陷。这种早期解耦主要由D1R-MSNs功能障碍引起，可通过D1受体激活或L-DOPA治疗逆转。结果表明，行为特异、细胞类型特异的皮层-纹状体解耦是PD样病理发生早期的关键事件。

图一 通过双位点光纤成像检测行为特异性的皮层-纹状体功能耦合

为了探究大脑不同区域如何协同控制运动，作者采用双位点光纤技术在自由活动小鼠中同时记录初级运动皮层（M1）和背侧纹状体（STR）的神经活动。该方法通过在M1和STR分别表达红色和绿色钙指示剂（jRGECO1a 和 GCaMp7s），实现了对特定细胞群体活动的高精度、无串扰监测。

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结果：

研究聚焦于三种自然运动行为，对侧转动、舔舐和挖掘，发现每种行为都对应独特的皮层-纹状体耦合模式：转动时STR激活而M1受抑制，呈负相关；舔舐时两者均激活但时间不同步，整体相关性接近零且STR活动略早于M1，提示以反馈为主；而挖掘作为一种目标导向行为，则引发M1与STR高度同步、强正相关的双向协同活动。这些结果表明，皮层-纹状体之间的功能连接并非固定不变，而是根据具体行为需求动态调整其强度与方向，为理解运动控制的神经环路机制及PD等疾病中的环路失调提供了重要基础。

图二 行为与细胞类型特异性的皮层-纹状体功能耦合

作者利用D1R-Cre和D2R-Cre转基因小鼠，分别在纹状体的dMSNs（D1受体阳性）和iMSNs（D2受体阳性）中特异性表达钙指示剂GCaMP7s，结合双位点光纤技术同步记录初级运动皮层（M1）与这两类神经元的活动，以解析它们在皮层-纹状体功能耦合中的不同作用。

结果：

在对侧转动和舔舐行为中，dMSNs和iMSNs的活动模式及与M1的耦合强度相似，表明两类神经元共同参与这些行为。然而，在挖掘行为中，两者表现出显著差异：dMSNs强烈激活并与M1高度同步，呈现出强耦合；而iMSNs在此行为中反应明显减弱，导致其与M1的耦合显著弱于dMSNs。尽管iMSNs在其他运动中活跃，但在目标导向的挖掘任务中几乎沉默。这一发现揭示了皮层-纹状体耦合具有鲜明的细胞类型特异性，并凸显dMSNs在挖掘行为相关神经环路中的主导作用。

图三 纹状体内注射PFF可在野生型小鼠中诱导PD样病理改变

作者采用在野生型小鼠背侧纹状体双侧注射PFF的方法构建了一种可诱导的PD样小鼠模型，以探究皮层-纹状体功能解耦的发生时间和机制。病理和行为评估在注射后1个月（1 Mpi）和3个月（3 Mpi）进行。

结果：

PFF注射后1个月，小鼠已出现轻度运动学习能力下降（转棒实验学习受损），但基本运动协调和自发活动未受影响；到3个月时，则表现出明显的运动功能障碍，符合PD样症状的进行性发展。免疫染色分析显示，PFF诱导了磷酸化α-突触核蛋白（p-α-Syn）在纹状体和黑质（SN）中呈时间依赖性累积，这是突触核蛋白病的典型标志。同时，纹状体多巴胺转运体（DAT）信号强度显著降低，黑质中DAT阳性神经元数量也从1 Mpi开始减少。这些变化可能既反映多巴胺能神经元的早期功能抑制，也预示后续的神经元丢失。相比之下，腹侧被盖区（VTA）受累较轻、进展更慢，提示该模型具有区域选择性病理特征，与人类PD的黑质优先受累特点一致。综上，该PFF模型成功再现了α-突触核蛋白病理的播散过程及其导致的多巴胺系统进行性损伤，为研究PD早期环路功能障碍（如皮层-纹状体解耦）提供了可靠平台。

图四 dMSN神经元活动缺陷介导PD样小鼠中与挖掘行为相关的皮层-纹状体功能解耦

在PD中，dMSNs（D1受体阳性中型多棘神经元）与iMSNs（D2受体阳性）之间的功能失衡被认为是运动迟缓的核心机制。为探究这种细胞类型特异性变化是否参与PFF诱导的PD样小鼠早期皮层-纹状体解耦，作者利用D1R-Cre（CreON-GCaMP）和D2R-Cre（CreOFF-GCaMP）小鼠，在挖掘行为中特异性记录dMSNs的活动。

结果：

在PFF注射后2个月（早于明显运动症状出现），dMSNs对挖掘行为的反应已显著减弱，表现为与M1的相关性降低、相位延迟增加、钙信号幅度下降，提示M1–dMSN功能耦合早期受损。到3–4个月，这种解耦进一步恶化；而1个月时耦合仍正常，说明该过程是进行性的。相比之下，iMSNs与M1在挖掘行为中的耦合在整个病程中保持完好，表明解耦特异性地发生在直接通路（dMSN通路）。

更重要的是，在舔舐行为中，无论dMSNs还是iMSNs，其与M1的耦合均未受影响，证明这种功能障碍具有行为特异性和细胞类型特异性。综上，PD样病理早期即选择性损害dMSNs介导的皮层-纹状体协同活动，尤其在目标导向行为（如挖掘）中，而其他行为或神经元通路则相对保留。这一发现揭示了PD运动障碍的环路基础，并强调dMSN功能缺陷是早期干预的关键靶点。

本研究发现，在PD样小鼠模型中，皮层-纹状体功能解耦具有鲜明的行为和细胞类型特异性：仅在挖掘等目标导向行为中，由dMSNs（D1受体阳性神经元）活动减弱导致M1–纹状体同步性早期受损，而iMSNs及其他行为（如舔舐）的环路功能保持完好。这一解耦早于多巴胺神经元大量丢失，提示突触环路失调是PD发病的早期关键事件。该结果不仅揭示了PD运动障碍的精准环路机制，也表明靶向dMSN通路或增强皮层-纹状体耦合可能成为早期干预的新策略。

文章来源

https://doi.org/10.1002/advs.202513670

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