西湖大学，2026年首篇Science

北京时间1月2日凌晨3点，Science在线发表了西湖大学生命科学学院曹龙兴实验室，和西湖大学医学院解明岐实验室合作的最新成果。他们从头设计出了一款能够控制蛋白质“组队”的“遥控器”——可被小分子药物精准调控的蛋白质多聚化系统，实现了用口服小分子药物控制蛋白质二聚体、三聚体的“组队”（组装）与“解体”（解聚）——现在，科学家可以像按下“开关”一样，精准操控蛋白质的“聚”与“散”。

这项技术不仅在基础研究层面实现了突破，未来，它还能为基因治疗、智能细胞疗法、肿瘤精准干预、可编程疫苗和合成生物系统等具体的应用领域提供安全、灵活的蛋白质新工具，迈向“编程生命”新时代。

上线截图

难题

人为“指挥”蛋白质“组队”，是个难题。

要精准控制蛋白质，目前，小分子药物是最理想的“遥控信号”。多数情况下，它能口服、进细胞、起效快，还能通过停药随时撤掉。

但在自然界中，能被小分子药物“指挥”聚散的蛋白质，本身就少得可怜。

并且，此前人为改造的“组队”系统，不仅能实现的形态有限，还时不时出问题：有的，小分子本身有毒性，可能会引起副作用，不适合长期服用；有的，小分子服用后会很快被身体代谢，没法发挥功用。

近些年大火的人工智能，比如能预测蛋白质结构的AlphaFold，能帮上忙吗？答案暂时也是否定的。现有的AI技术很难预测小分子药物是如何“指挥”蛋白质进行“组队”的，也就是“看不清”这个动态的过程，自然也无法找到合适的“遥控”方案……

破题的线索，或许还得回归到蛋白质身上。

有那么一群科学家，是蛋白质界的“设计师”，他们专注从头设计蛋白质，靠计算，从零“造”出自然界不存在的蛋白质。

西湖大学生命科学学院PI曹龙兴，正是其中一员。在华盛顿大学蛋白质设计研究所David Baker课题组做博后时，他专注于蛋白质设计方法的开发与应用，典型的“作品”是静态结合蛋白质的设计，即针对任意自然界蛋白质，从头设计一个像牛皮糖一样的蛋白牢牢地黏上去。

但在2021年加入西湖大学后，他和他的团队决定开启一个新方向：从静态转向动态！他们团队核心的科研信念——做科研不能只走“好走的路”，得做真正有创新性、更“酷”的事！

传统“静态”设计，一旦完成，蛋白的结合模式、功能便相对固定，缺乏“按需调控”的灵活性。这支年轻的团队很快达成共识，瞄准了一个更难、也更有变革性的方向。

“我们想用各种方法让蛋白质‘动起来’，‘响应’外界的刺激（光、离子、小分子等），设计出这样的‘蛋白质开关’。”曹龙兴解释说。

这些“开关”不是单纯“炫技”，他们判断，它们在合成生物学、靶向性免疫细胞疗法，甚至是未来生命的从头合成等方向，会有广阔的应用前景。

金启涵，是曹龙兴实验室的第一位博士生，他从导师手中接过了这个全新的方向。2021年9月，就在曹龙兴入职西湖一个月后，课题正式启动。

这个勇敢“吃螃蟹”的队伍，踏上了征途。

蛋白质“组队遥控器”

既然天然蛋白质不听“使唤”，那不如做一款新的？

金启涵想到，或许可以设计一系列蛋白质，在小分子药物的“指令”下，能像乐高积木一样精准“组队”成不同的形式（形成多种类型的蛋白质多聚体）。

这套系统，就像“扩展坞”平台，多聚体上能够“外连”上生物体内不同功能的天然蛋白质（也可以是酶、基因开关），达到“指挥”这些个体“聚集在一起”的目的。

如果你对具体的细节感兴趣，以下是大致的过程——

科学家先把人工设计的蛋白，和它要“连接”的目标蛋白的基因连在一起，送进细胞；由此，细胞就能生产出“人工设计蛋白-天然蛋白”零部件。

平时它不工作，只有吃下一片小药片后，药物进入体内，多个这样的“零部件”才会聚在一起，这也就意味着多个天然蛋白可以被“远程遥控”地“组队”在一起。

在设计蛋白质前，还有一步：找到合适的药物小分子。

它需要安全（对人体无毒或副作用小）、绝缘（即在体内不会参与多余的反应）、具有对称性（结构规整，更便于设计结合的蛋白质）。

金刚烷胺，随即进入了他们的视野。这是一种常见的可口服的抗病毒药物，不仅有着几十年的历史，还有着种种化学上的优势（易溶解，有可结合的疏水区等）。

接下来，终于到了蛋白质设计的传统流程了：他们开发了全新的蛋白质设计工具包ProBuilder，利用西湖大学超算集群进行了大规模计算设计，然后挑选了一批高质量的设计模型进行实验验证。

金启涵至今记得清清楚楚，那时候实验室刚起步，仪器还没拆完箱、试剂瓶堆在角落，大伙儿挤在仅够转身的空间里艰难地进行实验。2021年12月，他第一次尝试表达设计好的蛋白质，虽然很多蛋白都可以被表达，但是后续的实验验证发现他们都没有受金刚烷胺“指挥组队”的能力。

现在，作为实验室首个实验结果，首批蛋白的电泳结果被他们特意装裱挂在实验室的墙上，作为“创业初期艰辛不易的纪念”：动态蛋白质的设计，真不是简单的拼积木。

博士生金启涵与实验室第一块“失败”的胶图

失败了，“设计师”们就退回上一步，进一步优化他们的设计方法，重新设计蛋白质，表达、再实验……没想到，这场“死磕”一磕就是3年。

实现

在最早的设计中（即“单金刚烷胺诱导三聚体”，mAITs），团队希望所设计的蛋白质可以被单个金刚烷胺分子“指挥三人成团”。

经过两年的努力，他们终于看见了一点点曙光，获得了可以被“指挥组队”的蛋白。然而，所设计的24个蛋白质中仅有一个蛋白展现微弱的“遥控组队信号”。

既然单个分子的“组队力”不够，改成两个呢（即“双金刚烷胺诱导三聚体”，dAITs）？

这一次，成了！

在48个候选蛋白中，有27个“杀出重围”，进一步，他们找到了“种子选手”：dAIT17。

实验仪器清楚显示，加入金刚烷胺后，这种新设计的蛋白真的聚成了稳定的三聚体！更让人激动的是，通过解析原子级别的高分辨率晶体结构，他们发现，这个蛋白质的结构跟设计的模型几乎一模一样，连两个金刚烷胺结合的位置都分毫不差。

“遥控器”基本成型！

金刚烷胺诱导的同源三聚体蛋白（示意图）

此时，已是2023年的秋天。但这个团队还不想就此止步。

基于他们在蛋白质设计领域的丰富经验，他们将“种子选手”作出“升级”，优化了一个关键界面位点，得到了新的蛋白质dAIT17s。dAIT17s更敏感、可以响应更低浓度的金刚烷胺，同时在没有小分子药时，绝对不会“粘”在一起。

至此，“遥控器”已完成。

在生命活动的很多过程里，也会需要不同的蛋白质“组队”，比如A蛋白和B蛋白结合。曹龙兴团队更进一步，让蛋白质的“组队”变得更灵活，因此，AMA10“遥控器”诞生了。这是一套“异源二聚体工具”，简单说就是让两个不一样的蛋白，只在加了金刚烷胺时“组队”。

“设计师”们上了巧力，把“三人成团”的“遥控器”进行了巧妙的改造：从dAIT17的三聚体里“拆”出大蛋白（AMA10L）和小蛋白（AMA10S）。没药时，大小两个蛋白质像陌生人一样互不搭理；加药后，金刚烷胺就像“媒人”，瞬间让它们粘在一起。实验证明，AMA10系统的灵敏度非常高。

乘胜追击，曹龙兴团队继续迭代出了一把新“遥控器”，即异源三聚体系统，也就是让三个不同的蛋白“组队”。实现方法依然是借助上一步的“遥控器”，进一步把AMA10L设计拆成了两个更小的蛋白：AMA10M和AMA10N。AMA10M、AMA10N、AMA10S三个蛋白，只有同时存在，且遇到金刚烷胺时，它们才会组队，缺一个都不行。

金刚烷胺诱导的异源二、三聚体蛋白

这下，蛋白质“组队”尽在掌握之中了！

验证

不过，距离完美，还差一步。

以上的实验都是在试管内进行的，当迁移到细胞、生物体内，这些“遥控器”还能那么灵吗？

2024年初春一次午饭的碰面，为这个课题引入了关键的跨学科合作团队：医学院PI解明岐和他的生物系统工程实验室。

解明岐2019年加入西湖，师从著名哺乳动物合成生物学大师Martin Fussenegger教授，长期从事合成生物学和代谢疾病治疗相关领域研究，正是帮助曹龙兴团队进行下一步验证的“不二人选”。他推荐了曾安平实验室博士生王昱开，一起加入了这个课题。

研究团队在西湖大学超算中心机房合影（左起为曹龙兴、金启涵、王昱开、解明岐）

很快，这支联合团队就看到了令他们惊艳的结果。

在细胞里，他们进行了几项可能的应用功能实验，都非常理想——

他们搭建了一个“基因开关”：把dAIT17s和转录因子连在一起，加入金刚烷胺（药物简称AMA）后，dAIT17s聚成三聚体，从而瞬间激活目标基因；没药时，基因安安静静，几乎没有“误启动”。

金刚烷胺调控的基因开关

他们实现了“可调控的蛋白质定位”：先把AMA10L固定在细胞内的某个位置上，加入金刚烷胺后，这个AMA10L会把AMA10S也拉到一起，由此，AMA10S可以出现在细胞内的“任意位置”。

金刚烷胺调控的蛋白质定位

同时，还可以让设计的蛋白质在细胞里被金刚烷胺诱导产生凝聚体，让蛋白从“液体”聚集成“固体”，调控细胞内蛋白的相变。要知道，此前蛋白质凝聚属于比较难干预的过程。

金刚烷胺调控的凝聚体形成

在小鼠身上的实验表现，更令他们振奋！

研究人员给小鼠静脉注射了携带AMA10系统和报告基因的质粒（它可以帮助显示生物过程是否已经发生），然后给小鼠喂了少量金刚烷胺，结果发现，小鼠肝脏里的报告基因真的被激活了！

金刚烷胺调控AMA10系统在小鼠体内实现基因表达精准启动

这意味着，未来做基因治疗，患者可能不再需要天天吃药、打针，而只要打一针携带治疗基因的载体。这种载体只有在金刚烷胺出现时会被激活，需要时，口服一片金刚烷胺，就能精准启动；想停止治疗时，停药就行。

解明岐介绍说：“目前，小鼠体内能工作的、符合临床与安全标准的基因开关，其实很少。” 这款新型的“基因开关”，安全、可控、便捷，前景可期……

想象一下：未来某一天，我们能让蛋白质拼成特定的纳米机器，用小分子指挥它去清理血管里的斑块；或者让抗癌蛋白只在肿瘤部位特异性“组队”，精准杀癌而不伤正常细胞。

这一切，都始于曹龙兴团队和解明岐团队设计的这把蛋白质“组队遥控器”。

小分子药物调控的蛋白质多聚化系统示意图

曹龙兴团队前期已经开发了光控蛋白质遥控器，这次又更近一步，实现了自然界不存在的多聚小分子蛋白质遥控器的从头设计。

接下来，他们还将继续设计更复杂的调控方式，提高“遥控器”的灵敏性，并探索它在医药、临床上的转化，比如影响某些细胞的生与死，从而在癌症治疗、免疫疗法等方面实现更多的应用；在他们设想的未来，每一个生命过程都能被多种方式精准“遥控”，让人类实现对生命本身的精细掌控，甚至进行全新创造。这样的未来，还会遥远吗？

科学的浪漫，不就是把“不可能”，一步步变成“我做到了”吗？

西湖大学生命科学学院博士生金启涵和博士后王昱开为本文的共同第一作者，西湖大学生命科学学院研究员曹龙兴和医学院研究员解明岐为本文的共同通讯作者。本项目得到了国家重点研发计划（2022YFA1303700，2021YFC2301401）、科技部（2020YFA0909200）、国家自然科学基金（32370989）、西湖大学合成生物学与综合生物工程中心和西湖教育基金会的资助。感谢西湖大学晶体学平台、流式平台和质谱平台对样品分析的帮助；感谢西湖大学高性能计算中心对计算流程的帮助；感谢西湖大学显微成像平台与实验动物中心提供技术支持。感谢西湖大学工学院曾安平教授在课题中提供的支持与帮助。这项工作是在上海同步辐射光源BL19U1线站（2024-NFPS-PT-501172）的支持下进行的。

https://doi.org/10.1126/science.ady6017

编辑、审核：石瑾鹏

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