《食品科学》：江汉大学曹晓琴副教授等：低聚甘露糖改善特应性皮炎及其诱发的心理合并症

特应性皮炎（AD）是一种常见的慢性炎症性皮肤病。近年来，“肠-脑-皮轴”（gut-brain-skin axis）概念被提出，新研究表明，肠道菌群可能在皮肤炎症及情绪行为调节中发挥作用。肠道菌群失调除了可诱发皮肤疾病（如银屑病、痤疮、湿疹及AD）外，还可通过肠-脑轴影响宿主的行为与情绪，进而导致焦虑、抑郁等精神心理疾病。短链脂肪酸（SCFAs）是肠道细菌代谢产生的最常见且最重要的代谢产物，对炎症调控及免疫系统功能维持至关重要。

益生元与肠道菌群的密切关联已得到广泛认可。低聚甘露糖（MOS）主要从魔芋中提取，是一类以2～10 个甘露糖单元为主并结合其他寡糖的寡糖复合物。我们前期研究的初步结果显示，MOS可减轻二硝基氟苯（DNFB）诱导的AD模型小鼠皮损症状。已有研究表明，膳食补充MOS可通过改变肠道菌群组成，促进SCFAs的产生。在人粪便体外发酵实验中，MOS可提高部分有益菌属的丰度并促进SCFAs生成；在肥胖小鼠模型中，MOS可上调乳杆菌的相对丰度，且该变化与SCFAs含量增加呈正相关。此外，有研究报道，MOS可显著改善AD小鼠（特应性皮炎小鼠）的认知功能及精神障碍，其机制部分可归因于MOS对肠道菌群的重塑作用及对SCFAs生成的促进效应。

江汉大学医学部药学院的聂婷婷、陈悦、曹晓琴*等旨在通过多种宏观观察及行为学评估方法，明确MOS是否可缓解AD诱发的焦虑-抑郁行为。同时，通过对神经递质、行为表现、肠道菌群组成及SCFAs水平进行相关性分析，阐明肠道菌群及SCFAs在AD发病及AD诱导的焦虑-抑郁行为中的作用机制。

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MOS对DNFB诱导的AD样症状的影响

如图2A所示，单独接受DNFB干预的小鼠均出现皮肤损伤，表现为中至重度红斑/出血、水肿、抓痕/糜烂及干燥/脱屑；病理切片可见表皮增厚、角质层过度增生等AD样特征，且血清中免疫球蛋白E（IgE）、白细胞介素-4（IL-4）等炎症因子水平显著升高，表明AD小鼠模型构建成功。同时，口服MOS及地塞米松（DEX）可抑制上述皮损发展：由图2B可知，与AD组相比，MOS干预组小鼠背部皮肤厚度显著降低，两组差异具有统计学意义（P＜0.01）；图2C、D显示，与正常组（NOR）相比，局部涂抹DNFB可显著增加小鼠皮肤损伤评分及10 min内搔抓次数（P＜0.01），而MOS干预可剂量依赖性地显著逆转该现象，且1000mg剂量的干预效果优于低剂量。综上，MOS对DNFB诱导的小鼠AD具有保护作用。

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MOS对AD小鼠皮肤病理变化的影响

如图3所示，苏木精-伊红染色结果显示：NOR小鼠皮肤真皮与表皮界限清晰，无明显炎症细胞浸润；而AD组小鼠表皮结构不完整，存在角质层过度角化及明显皮质增生，其表皮厚度为（76.28±9.71）μm，显著高于MOS低剂量组（36.76±2.72）μm、MOS高剂量组（31.28±1.23）μm及DEX组（23.48±3.82）μm（P＜0.01）。由此可见，MOS可减轻AD小鼠表皮增厚，缓解上述组织病理学损伤。

采用甲苯胺蓝染色观察各组小鼠皮损处肥大细胞（图3B、3D）：AD组小鼠真皮层肥大细胞浸润显著增加（P＜0.01），而MOS干预可显著逆转该现象，使肥大细胞数量明显减少（P＜0.01）；且随MOS剂量增加，AD小鼠肥大细胞数量减少程度更显著，高剂量组效果尤为明显（P＜0.01）。综上，口服MOS可改善DNFB诱导的AD小鼠皮肤组织病理学改变，并减少病理性肥大细胞聚集。

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MOS对AD小鼠血清IgE及皮肤IL-4、γ-干扰素（IFN-γ）水平的影响

IgE水平升高及辅助性T细胞1/2（Th1/Th2）相关细胞因子异常分泌是AD的标志性特征。如图4A所示，与NOR组相比，AD组小鼠血清IgE水平显著升高（P＜0.01），而MOS干预可抑制该升高趋势；图4B显示，AD组小鼠皮肤中Th1相关细胞因子IFN-γ水平显著高于NOR组（P＜0.01），MOS低剂量可显著降低DNFB诱导的IFN-γ水平，但单独MOS干预无法完全抑制皮肤IFN-γ的升高；此外，图4C表明，AD组小鼠皮肤中Th2相关细胞因子IL-4水平同样显著高于NOR组（P＜0.01），MOS低剂量、高剂量及DEX处理均能降低AD组小鼠皮肤IL-4水平。上述结果表明，MOS低、高剂量均可降低AD小鼠炎症因子水平，而IgE及Th1/Th2相关因子（如IL-4、IFN-γ）的降低提示AD小鼠皮炎症状得到显著改善。

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MOS对AD小鼠焦虑-抑郁样行为的影响

越来越多的证据表明，AD会增加个体后期发生重度抑郁及焦虑障碍的风险。本研究通过强迫游泳实验（FST）、悬尾实验（TST）、旷场实验（OFT）及高架十字迷宫实验（EZM）等行为学测试，探究MOS对AD的缓解作用是否与其抗精神异常效应相关。

FST：如图5A所示，AD组小鼠表现出抑郁样倾向，与NOR组相比，其在FST中的不动时间显著延长（P＜0.05）；而MOS低剂量、高剂量及DEX干预组小鼠的FST不动时间均显著缩短（P＜0.001）。

TST：如图5B所示，AD组小鼠存在抑郁样倾向，其不动时间显著高于NOR组，但本实验中该差异未达到统计学意义（P＜0.05），可能与实验小鼠样本量不足有关；MOS干预后，小鼠TST不动时间显著减少（P＜0.01），而DEX组与AD组间无显著差异（P＞0.05）。

OFT：AD组小鼠总运动距离及中央区域运动距离均较短，与NOR组相比无显著差异（P＞0.05，图5C、5D），提示AD小鼠存在焦虑样行为；MOS低剂量、高剂量组小鼠中央区域运动距离增加，探索意愿显著增强（P＜0.01），且MOS干预后小鼠总运动距离亦显著升高（P＜0.01）。

EZM：小鼠焦虑样行为通过开臂运动总距离占总运动距离的比例及总运动距离反映。如图5E所示，AD组小鼠开臂运动距离占比低于NOR组（P＜0.05）；与AD组相比，MOS及DEX干预后的低剂量组小鼠进入开臂区域的频次显著增加（P＜0.01）。同理，图5F显示，AD组小鼠总运动距离显著低于NOR组，而MOS及DEX干预后小鼠总运动距离延长。

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MOS对AD小鼠脑内神经递质水平的影响

5-HT作为一种神经递质，被证实参与情绪调节；多巴胺（DA）缺乏不仅会导致运动功能障碍，还会引发认知障碍、焦虑、抑郁等非运动症状；去甲肾上腺素（NE）则主要与认知过程及奖赏系统相关。

实验结果（图6A、6B）显示，AD组小鼠脑组织中5-HT及DA水平显著低于NOR组（P＜0.01）；MOS及DEX干预后，小鼠脑组织中5-HT（P＜0.05）及DA（P＜0.01）含量显著升高，且MOS低剂量组干预效果优于高剂量组。如图6C所示，AD组小鼠脑组织NE水平略低于NOR组，而MOS低剂量组小鼠脑组织NE水平显著高于AD组（P＜0.05），且低剂量组效果同样优于高剂量组。此外，MOS低剂量有降低皮质酮水平的趋势，但仅NOR组与AD组间存在显著差异（图6D）。上述结果与行为学实验一致，提示AD小鼠伴随焦虑-抑郁样行为；MOS干预后，小鼠神经递质含量显著升高，且低剂量MOS效果更优。这表明MOS对抑郁样症状的缓解作用可能与改善脑内神经递质水平降低有关。

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一级标题MOS对AD小鼠肠道菌群组成及代谢的影响

为探究MOS对AD小鼠肠道菌群组成及SCFAs菌群的影响，本研究采用16S rDNA基因测序技术。物种累积曲线（图7A）及RANK曲线（图7B）显示，随样本量及测序深度增加，未检测到新的操作分类单元（OTU），表明肠道菌群测序结果可靠，可反映样本多样性及肠道菌群丰富度。OTU聚类分析显示，NOR组、AD组及MOS高剂量组分别存在27 个、26 个及29 个特有OTU（图7C）。基于Shannon指数的Alpha多样性分析显示，与NOR组相比，AD组小鼠肠道细菌丰富度及Alpha多样性升高（图7D）。此外，采用偏最小二乘判别分析（图7E）对各组进行聚类分析，结果显示AD组、MOS高剂量组与NOR组可明显区分；与AD组相比，MOS组聚类区域上移，呈现显著分离。上述结果表明，补充MOS可显著影响AD小鼠肠道菌群组成。

如图7F所示，在属水平上，与NOR组相比，DNFB干预后的AD组小鼠乳杆菌（Lactobacillus）相对丰度降低；而与AD组相比，MOS干预可显著提高乳杆菌丰度。此外，AD组小鼠肠道内有害菌幽门螺杆菌（Helicobacter）相对丰度高于NOR组，MOS干预可显著降低其丰度。线性判别分析效应量结果（图7G）显示，与NOR组相比，AD组小鼠肠道内双歧杆菌科（Bifidobacteriaceae）丰度降低，这与既往研究中“特应性皮炎患儿粪便双歧杆菌减少”的结论一致。关键物种差异对比图（图7H）显示，AD组中产SCFAs菌群克雷伯菌属（Klebsiella）及毛螺菌科（Lachnospiraceae）的相对丰度为0，与NOR组存在显著差异（P＜0.05）；而MOS组克雷伯菌属及毛螺菌科丰度均高于AD组及NOR组。普雷沃菌属（Prevotella）在NOR组及MOS组中的丰度低于AD组，且NOR组与MOS组间无显著差异（P＞0.05）。

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MOS对AD小鼠粪便中SCFAs含量的影响

采用气相色谱法检测各组小鼠粪便中乙酸、丙酸、异丁酸及异戊酸含量。由图8A、8C可知，MOS低剂量干预组小鼠粪便中乙酸及异丁酸含量显著升高（P＜0.05），而MOS高剂量干预组小鼠粪便中乙酸及异丁酸含量仅轻微升高（P＞0.05）；丙酸含量无显著升高（图8B）。AD组小鼠粪便异戊酸含量高于NOR组，MOS及DEX干预后异戊酸含量降低，但差异无统计学意义（图8D）。

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AD小鼠肠道菌群组成与生化指标的相关性分析

为探究肠道-皮肤-脑轴的潜在相互作用，本研究采用Pearson相关分析，分析AD小鼠肠道菌群、SCFAs、Th1/Th2相关细胞因子、精神行为及神经递质水平间的关系，结果如图9所示。相关性分析显示：Th1/Th2相关细胞因子与AD皮损严重程度评分（SCORAD）呈正相关；FST不动时间（r＝0.786，P＞0.05）及TST不动时间（r＝0.575，P＞0.05）与SCORAD呈正相关，与EZM开臂距离占比（r＝－0.809，P＞0.05）及OFT总距离（r＝－0.608，P＞0.05）呈负相关。值得注意的是，5-HT与FST不动时间呈显著负相关（r＝－0.996，P＜0.01），且FST不动时间与其他神经递质（如DA、NE）同样呈负相关；此外，IL-4与FST不动时间（r＝－0.998，P＜0.05）及5-HT（r＝－0.988，P＜0.05）均呈显著负相关。

关于肠道菌群与AD的关系：双歧杆菌科相对丰度与SCORAD（r＝－0.93，P＜0.05）及FST不动时间（r＝－0.913，P＜0.05）呈负相关；普雷沃菌属相对丰度与NE呈显著负相关（r=－0.979，P＜0.05）；幽门螺杆菌相对丰度与SCORAD（r＝0.975，P＜0.01）及IFN-γ（r＝0.943，P＜0.05）呈正相关，与NE呈显著负相关（r＝－0.988，P＜0.05）。

关于SCFAs与AD样临床症状、精神行为及免疫指标的相关性：乙酸与5-HT呈显著正相关（r＝0.969，P＜0.05），与TST不动时间呈显著负相关（r＝－0.954，P＜0.05）；丁酸与IL-4（r＝－0.9，P＜0.05）及FST不动时间（r＝－0.93，P＜0.05）呈显著负相关。

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AD是一种慢性炎症性皮肤病，以剧烈且持续的瘙痒为典型特征，可引发皮肤不适。这种不适感会导致情绪紊乱与睡眠障碍，对患者日常生活产生负面影响。近年来，利用益生元/益生菌治疗AD的研究逐渐受到关注，MOS是目前应用较广泛的益生元之一。本研究中使用的MOS是一种寡糖复合物，主要由2～10 个甘露糖单元及其他寡糖组成。已有研究表明，MOS可维持肠道菌群稳态并提高有益菌丰度。本研究发现，补充MOS可能改善AD症状及AD相关焦虑-抑郁样行为，但MOS改善AD的具体机制仍不明确。因此，本研究旨在阐明MOS在改善AD样症状及AD相关焦虑-抑郁样行为中的作用及潜在机制。

本研究采用DNFB诱导建立AD小鼠模型。单独接受DNFB干预的小鼠均出现皮肤损伤，表现为中至重度红斑/出血、水肿、抓痕/糜烂及干燥/脱屑；病理切片可见表皮增厚等AD样特征，表明AD小鼠模型构建成功。MOS干预后，AD小鼠皮肤症状显著改善，如皮肤损伤评分及搔抓次数显著降低（P＜0.01）；组织病理学结果显示，MOS干预后小鼠表皮厚度及肥大细胞数量显著减少（P＜0.05），这与AD的典型病理表现及人类AD症状相符。

既往研究表明，益生菌可通过促进调节性T细胞（Treg）增殖、平衡Th1/Th2免疫应答，从而减轻Th2介导的过敏反应。在AD患者的炎症级联反应中，机体对变应原的免疫应答表现为T细胞介导的双相反应：急性期主要以Th2型细胞因子（如IL-4、IL-5、IL-10等）为主，活化的Th2型细胞因子不仅可促进肥大细胞脱颗粒，还可作为IgE合成的同种型转换因子。血清IgE水平升高会进一步加重AD患者的皮肤屏障功能受损及皮肤炎症；此外，IL-4作为Th2型免疫应答的关键细胞因子，其水平升高可促进Th2细胞分化并加剧过敏性炎症。本研究结果显示，AD组小鼠血清IgE含量（P＜0.01）及皮肤IL-4、IFN-γ水平显著升高（P＜0.05），而MOS干预可有效降低这些炎症因子的产生，提示MOS可能通过调控炎症因子水平改善AD皮炎症状。

AD对患者情绪健康存在负面影响，常表现为焦虑、抑郁样行为。本研究发现，DNFB诱导的AD小鼠出现明显的焦虑-抑郁样行为，具体表现为FST及TST中不动时间延长、EZM中进入开臂区域的频次降低。与预期一致，本研究证实MOS可改善焦虑-抑郁样小鼠的脑内化学物质水平及行为表现：在实验啮齿类动物中，MOS干预后小鼠行为出现明显变化，FST及TST中的不动时间显著缩短（P＜0.01）；与AD组相比，MOS低剂量组及高剂量组小鼠在EZM中进入开臂区域的频次显著增加。神经递质检测结果显示，AD组小鼠脑内5-HT及DA水平显著降低，NE水平呈下降趋势（未达统计学意义），而MOS干预后这些神经递质水平均有所升高。已有研究表明，低聚果糖、低聚半乳糖等益生元可提高小鼠前额叶皮层5-HT水平，这与本研究结果一致。此外，下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能失调可能是精神障碍发病的重要诱因：HPA轴过度激活会导致皮质酮过量释放，进而抑制海马区脑源性神经营养因子（BDNF）的表达，而BDNF水平降低是抑郁症发生的直接原因之一。本研究发现，AD组小鼠皮质酮水平显著高于正常对照组，而MOS干预可降低皮质酮水平，这提示MOS可改善AD相关的焦虑-抑郁症状。

肠道菌群在免疫系统发育及AD调控中发挥重要作用。既往研究发现，AD患者存在肠道菌群多样性降低及菌群失衡。Kim等的研究表明，低聚果糖粉末及糖浆对AD的改善作用源于其可提高有益菌丰度并降低有害菌丰度。因此，本研究通过16S rRNA基因测序分析小鼠粪便样本中的菌群丰度及多样性，结果显示AD小鼠存在明显的肠道菌群失衡：与NOR相比，AD组小鼠肠道内梭状芽孢杆菌、幽门螺杆菌等致病菌水平显著升高，双歧杆菌、乳杆菌等有益菌水平显著降低。这些结果提示，MOS对AD的改善作用可能与其维持肠道菌群稳态、提高有益菌丰度的功能相关。

SCFAs是肠道菌群产生的主要代谢产物，也是肠道菌群影响人体健康的关键介质，在认知与情绪调节中发挥介导作用。然而，有研究表明，当SCFAs水平降低时，普雷沃菌属（Prevotella）可能成为优势菌属，且文献一致显示炎症性疾病与普雷沃菌属高丰度呈正相关。本研究发现，AD小鼠粪便SCFAs水平低于正常小鼠；已有研究反复证实，粪便中丁酸、丙酸等SCFAs水平较高的婴儿，其AD严重程度显著低于SCFAs水平较低的婴儿。丁酸浓度降低可能破坏肠道屏障通透性，导致细菌移位进入循环系统，进而引发全身性炎症。Van de Wouw与Chen等发现，重度抑郁症患者存在SCFAs水平降低，补充SCFAs可能缓解抑郁症状。上述结果提示，MOS可能通过调控肠道菌群平衡以促进SCFAs产生，从而减轻AD及其相关焦虑-抑郁症状。

为进一步探究肠道菌群与AD及AD相关心理行为改善之间的关联，本研究采用Pearson相关分析，分析AD皮损严重程度评分（SCORAD）、炎症因子、行为学指标、神经递质水平、肠道菌群及SCFAs之间的相关性。结果显示：IgE及Th1/Th2相关细胞因子水平、抑郁样行为与SCORAD呈正相关；IL-4含量与5-HT水平呈负相关（P＜0.05）。已有研究表明，焦虑-抑郁患者体内包括Th1/Th2细胞因子在内的炎症因子水平显著升高，这提示躯体炎症与精神疾病之间存在关联。相关性分析还显示，AD小鼠的炎症水平与有益菌拟杆菌属（Bacteroides）丰度呈负相关，而有害菌幽门螺杆菌（Helicobacter）与炎症因子IFN-γ呈正相关。此外，脑-肠轴双向通讯机制可使肠道菌群在脑稳态维持、神经系统发育及脑认知与行为调控中发挥作用；乳杆菌（Lactobacillus）与双歧杆菌（Bifidobacterium）还可改善HPA轴功能、调控应激行为反应——肠道菌群可通过多种能穿透血脑屏障的介质激活HPA轴。Guida等的研究表明，补充干酪乳杆菌（Lactobacillus casei）可改善抗生素诱导的抑郁样行为，这与本研究行为学实验结果一致。本研究中，双歧杆菌科（Bifidobacteriaceae）相对丰度与SCORAD及FST不动时间呈负相关（P＜0.05）；普雷沃菌属相对丰度与NE呈负相关（P＜0.05）；幽门螺杆菌相对丰度与SCORAD及IFN-γ呈正相关（P＜0.05），与NE呈负相关（P＜0.05）。相关性分析还显示，AD小鼠的SCFAs水平与皮炎症状减轻及抑郁样行为改善相关：乙酸水平与乳杆菌、双歧杆菌相对丰度呈正相关（P＜0.05），而乙酸、丁酸水平与幽门螺杆菌相对丰度呈负相关（P＞0.05）。这些结果进一步提示，肠道菌群可能通过产生SCFAs介导AD及其伴随心理行为的改善。

然而，本研究存在局限性：缺乏因果验证实验，无法明确证实MOS是通过肠道菌群及SCFAs途径减轻AD及其相关焦虑-抑郁症状。未来需通过无菌动物实验及粪便菌群移植实验，进一步验证补充MOS后肠道菌群与AD诱导的焦虑-抑郁样行为之间的关联。

结论

上述研究数据表明，MOS可减轻AD相关的焦虑-抑郁样行为，该效应可能部分源于MOS促进SCFAs产生及调节肠道菌群组成的作用。尽管其潜在机制的多个方面仍不明确，但SCFAs与神经递质之间的潜在关联可为理解肠-脑-皮轴机制提供新视角。本研究为AD预防提供了一种潜在的膳食干预策略。

作者简介

通信作者：

曹晓琴，副教授，江汉大学医学部药学系教学主任。2014年毕业于武汉大学药学院生物化学与分子生物学专业获得博士学位。同年任江汉大学医学部教师。，主要从事食品及药品残留检测、药食同源类物质抗特异性皮炎作用机理探究。先后参与完成了973子课题1 项、武汉市攻关项目1 项和国家基金2 项，主持完成湖北省教育厅科学技术研究计划指导性项目。以第一作者或通信作者在《Exp Dermatol》《J Chromatogr A》《J Chromatogr B》《食品科学》等国内外知名期刊发表学术论文20余篇，参与制定国家标准5 项。

第一作者：

聂婷婷，江汉大学药学院本科生。山西医科大学药学在读研究研究生。研究方向：药理学。发表论文：以第二作者在《Journal of the Science of Food and Agriculture》发表论文“Fructo-oligofructose ameliorates 2,4-dinitrofluorobenzene-induced atopic dermatitis-like skin lesions and psychiatric comorbidities in mice”；以第二作者在《化工技术与开发》发表论文“蛋黄油中脂肪酸的气相色谱分析”。

本文《低聚甘露糖改善特应性皮炎及其诱发的心理合并症》来源于《食品科学》2025年46卷第18期155-168页，作者：聂婷婷，陈悦，汤柳，陈少泽，方明玉，方振峰，施璐，曹晓琴。DOI:10.7506/spkx1002-6630-20250222-107。点击下方阅读原文即可查看文章相关信息。

实习编辑：南伊；责任编辑：张睿梅。点击下方阅读原文即可查看全文。图片来源于文章原文及摄图网