逆转老年痴呆！四川大学重磅研究：同步激活双重自噬，有效清除Aβ，成功改善认知功能

题图 | Pixabay

撰文 | 宋文法

痴呆症，是一种进行性中枢神经系统疾病，是导致全球死亡的第七大原因。阿尔茨海默病（AD）占所有痴呆病例的近70%，其特征是大脑中Aβ斑块沉积和tau蛋白缠结。目前现有疗法仅能缓解症状或部分清除斑块，难以逆转疾病进程。

自噬是一种细胞内降解途径，是细胞清除受损细胞器和错误折叠蛋白的核心机制，其功能紊乱与AD发病机制密切相关。自噬有两条主要通路，包括巨自噬（非选择性）和伴侣蛋白介导的自噬（CMA，选择性溶酶体降解途径）。通过恢复自噬功能，有望清除Aβ，从而延缓或逆转疾病进程。

近日，四川大学华西药学院研究人员在"Signal Transduction and Targeted Therapy"（STTT，IF=53）期刊上发表了一篇题为" Microglia-derived nanovesicles synchronize macroautophagy and chaperone-mediated autophagy for Alzheimer’s disease therapy "的研究论文。

研究团队成功开发出一种源自小胶质细胞的纳米囊泡，能够同时激活大脑中的巨自噬和伴侣蛋白介导的自噬两大通路，有效清除Aβ等大脑垃圾，并成功改善了AD小鼠的认知功能，且显著减轻了神经炎症。

这项研究不仅为AD治疗提供了新思路，这种纳米囊泡平台具有广泛的适用性，有望用于其他神经退行性疾病的治疗。

图：论文截图

在这项研究中，研究团队创新性地开发了MILI-FE生物工程技术，将两种自噬诱导剂封装在小胶质细胞衍生的纳米囊泡中，包括巨自噬诱导剂（雷帕霉素）和伴侣蛋白介导的自噬诱导剂（AR7），构建了具有小胶质细胞膜特性的双载药纳米囊泡AR@ENV。

因此，AR@ENV纳米囊泡能够有效穿透血脑屏障，精准靶向大脑炎症部位，并被神经元摄取，同步激活双重自噬，增强大脑垃圾清除能力，从而恢复细胞内蛋白质稳态。

结果发现，在两种AD小鼠模型中，AR@ENV治疗能有效激活巨自噬和伴侣蛋白介导的自噬，显著减少了大脑中Aβ斑块沉积，降低了促炎细胞因子水平，保护了神经元结构，显著改善了认知功能。

研究示意图（论文截图）

在安全性方面，AR@ENV无明显器官毒性，不会引发显著免疫反应，且能避免游离药物带来的副作用，表现出良好的生物相容性，为临床转化奠定了坚实基础。

研究指出，这项研究不仅证实了同步激活双重自噬通路在AD治疗中的关键作用，更提供了一种高效、靶向的中枢神经系统药物递送平台，有望扩展应用于其他神经退行性疾病的治疗。

综上，结果表明，AR@ENV不仅能够同步激活两种自噬途径，还能有效穿透血脑屏障并靶向神经元，成功改善了AD小鼠的认知功能，并减轻了神经炎症，为阿尔茨海默病的治疗提供了一种全新的策略。

参考文献：

https://doi.org/10.1038/s41392-025-02453-y

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