Nature Genetics：p53失活，驱动乳腺癌脑转移

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

乳腺癌仍是全世界范围内女性中最常见的恶性肿瘤。早期乳腺癌通常可以治愈，但远端转移的出现显著降低了 5 年生存率。尽管系统性治疗手段有所进步，提高了生存率，但这些疗法在控制远端转移进展方面的效果仍不尽人意。

乳腺癌最常见的转移部位是骨骼、肺、肝脏和大脑。尤其令人担忧的是脑转移瘤（BM），它是导致死亡的主要原因。大约 15%-24% 的转移性乳腺癌患者会出现脑转移，由于有效治疗手段匮乏，这严重损害了患者的生活质量及预后。因此，迫切需要阐明乳腺癌脑转移瘤（BCBM）的细胞和分子机制，以开发更有效的预防措施和治疗策略。

2025 年 12 月 29 日，特拉维夫大学的研究人员在Nature Genetics期刊发表了题为：p53 inactivation drives breast cancer metastasis to the brain through SCD1 upregulation and increased fatty acid metabolism 的研究论文。

脑转移瘤（BM）预后不良，但其脑趋向性的分子基础仍不清楚。对乳腺癌脑转移瘤（BCBM）的分析表明，普遍存在因突变和/或非整倍性导致的p53 失活，且在原发肿瘤中已存在通路破坏。

从功能上来说，p53 失活显著增加了体内 BCBM 的形成和生长，从而将 p53 紊乱与脑转移瘤（BM）直接因果关联起来。从机制上来说，p53 失活会促进 SCD1 和脂肪酸合成（FAS）的上调，这对于脑转移细胞至关重要；SCD1 基因敲除消除了 p53 依赖的生长优势。在分子层面上，p53 通过直接结合启动子以及间接下调其共激活因子 DEPDC1 的方式抑制 SCD1。星形胶质细胞通过分泌以 p53 依赖方式代谢的因子进一步增强脂肪酸合成酶（FAS），从而促进肿瘤的存活、增殖和迁移。最后，体外和体内实验均表明，p53 缺陷型肿瘤对 FAS 抑制敏感。

基于上述发现，研究团队将p53失活确定为乳腺癌脑转移瘤（BCBM）的驱动因素，揭示了 p53 依赖性和星形胶质细胞依赖性的 FAS 调控，并强调了 FAS 是脑转移瘤治疗中可靶向的弱点。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41588-025-02446-1