高分文献：男女心衰大不同！女性心衰高射血分数的机制与困局

近日，《European Heart Journal》（欧洲心脏病学会官方期刊，影响因子37分）发布了一篇重磅心衰研究。该研究首次用跨物种整合方法（人群队列+小鼠模型+细胞组织）证明女性小心室与交感神经激活的因果关系，彻底改变了对女性高射血分数的理解。

张大夫点评 这篇文章看下来，我最大的感受就是总算有人把"为什么我的女性患者总是诉苦说累"这件事说清楚了。以前我们总觉得女性的高射血分数是好事，还特别放心。现在这篇研究告诉我，那高射血分数其实是一个危险信号。

小鼠实验那部分去卵巢手术直接导致年轻老鼠出现衰老特征，直白说明了性激素的作用实在太关键。换到临床，这意味着我们需要更加重视围绝经期女性的心脏健康，不能让激素下降这个窗口期白白错过。

女性心脏衰老过程中，性激素下降驱动小心室、交感激活升高和心肌纤维化，代偿机制激活但长期能量透支，最终导致功能下降。男性则维持较大心室，代谢效率高，心脏储备充足。

激素替代的问题确实复杂，这篇论文没有直接答案，我们还得等更多数据。但至少现在有了这个理论基础，以后再遇到年长的女性患者，我们应该看得更深入一些。

研究背景

近年来临床观察发现，一个看似矛盾的现象日益引起关注：左心室容积较小且射血分数超常高（>65%）的患者，特别是女性患者，其心血管不良事件风险反而高于射血分数正常范围的患者。传统医学认为高射血分数反映心脏功能优异，但这一现象挑战了这个观点。

女性与男性在心脏衰老过程中的差异已被临床广泛观察，但背后的生物学机制仍不清楚。为什么女性随年龄增长，左心室容积缩小更明显？女性的小心室和超常射血分数是生理适应还是病理代偿？性激素在其中发挥了什么作用？交感神经激活与小心室之间是否存在因果关系？

研究方法

本研究采用了"多层次、多模型"的创新研究设计，从人群、动物和细胞三个维度进行验证，以确保研究结论的坚实性。

在人群水平，研究利用UK Biobank这一大规模生物样本库，纳入了39,616名年龄45-85岁的参与者，其中52.2%为女性。研究采用心脏磁共振成像对所有参与者的左心室形态学参数进行了精确测量，包括容积、射血分数、心输出量等。

为了在动物模型中建立因果关系，研究使用了118只FVB/N小鼠，分为青年（4-6月龄）和老年（18-20月龄）两个年龄组，雌雄各占一半。关键的是，研究设置了去卵巢手术组（Gx），通过外科手段消除性激素，与假手术对照组进行对比，直接观察性激素在心脏衰老中的因果作用。

在细胞和组织水平，研究建立了3D人类心肌组织模型（hMT），利用诱导多能干细胞技术将患者皮肤成纤维细胞重编程为心肌细胞，再与原代心脏成纤维细胞共培养形成三维组织结构。通过TGFβ诱导纤维化，分别用女性性激素（17β-雌二醇、孕酮）或男性性激素（睾酮）进行处理，评估性激素对心肌细胞凋亡、纤维化的影响。

研究结果与结论 人群队列的关键发现

在UK Biobank这个庞大的人群队列中，研究揭示了性别衰老模式差异。女性的左心室容积随年龄下降的速度明显快于男性，这一差异在各个心脏参数中都表现得很明显。

具体而言，女性左心室舒张末期容积指数与年龄的负相关达到了r = −0.272（P < 0.001），而男性仅为r = −0.22，两者差异具有统计学意义（P = 0.037）。

这意味着一个75岁的女性，其左心室容积可能会比一个同龄男性明显缩小。有趣的是，这种容积的缩小并没有导致女性心脏功能的相应下降，反而是激发了一系列代偿机制。

女性为了维持心输出量所采取的代偿策略与男性有着本质不同。最显著的表现是基础心率的升高，即女性的心率随年龄明显升高（r = 0.121, P < 0.001），远超过男性的增幅。同时，女性出现超常射血分数（snLVEF >65%）的患病率随年龄递增，在66-75岁的女性人群中，高达4.5%的人出现了这种现象，而同龄男性中这一比例保持相对稳定且较低。尽管左心室变小，女性的心脏指数衰减幅度却明显小于男性（女性 r = −0.169 vs 男性 r = −0.211, P = 0.045），说明这些代偿机制在数值层面上确实维持了心脏输出功能。

然而，这种维持的代价却在另一个指标上显露无遗。研究发现，小心室与低卒中量指数的共存关系在女性中显著增加，而这个组合已被认为与不良预后相关。

图：女性随年龄增长左心室容积（LVESVI、LVEDVI）下降速度快于男性，但通过升高心率维持心输出量，代价是出现高频率的小心室+超常射血分数组合。

小鼠模型的机制证实

小鼠实验提供了更为深入的机制洞察，因为在动物模型中，研究可以直接进行生物学干预。首先，研究发现性激素的作用比想象中更为关键。当通过去卵巢手术消除小鼠的性激素后，即使在年轻的雌性小鼠中，也能观察到原本应该只在老年才出现的左心室容积缩小（LVEDVI, P < 0.001）。更令人瞩目的是，去卵巢手术能够加速了这一过程，提示了性激素的撤除就足以引发心脏衰老的病理改变。

相比之下，雄性小鼠的变化要温和得多，无论是否接受手术，心室容积的变化都不显著。激素测量也证实了这一点。雌性小鼠的孕酮水平随年龄明显下降，而雄性小鼠的睾酮水平基本保持稳定。

最具创新意义的发现出现在交感神经活性的分析中。在雌性小鼠中，年龄相关的交感神经激活非常显著，体现为¹¹C-mHED的心肌摄取降低（提示交感神经释放更多去甲肾上腺素，P = 0.008）。更重要的是，左心室容积和交感神经张力之间出现了强烈的相关性。心室越小，交感神经激活越强（r = 0.611, P < 0.001）。

这种相关性在雄性小鼠中完全消失，甚至呈现相反的趋势（r = −0.360, P = 0.077），这说明了一种女性特有的病理代偿机制。与此相应的心率升高也只在雌性小鼠中显著出现，即从377±45 bpm升至438±40 bpm（P = 0.012），而雄性小鼠无此现象。酪氨酸羟化酶（交感神经递质合成的关键酶）在老年雌性小鼠中的表达也明显升高，进一步印证了这一点。

心肌纤维化的性别差异则反映了另一个层面的病理改变。雌性小鼠的第I型胶原蛋白沉积随年龄明显增加（P = 0.002），而雄性小鼠基本保持稳定。去卵巢手术进一步加速了雌性小鼠的纤维化过程，明确提示性激素对心脏纤维化具有保护作用。与纤维化相伴随的是心肌细胞的形态改变。只有老年雌性小鼠出现了明显的心肌细胞肥大（直径增加，P = 0.029），而心肌细胞数量在两性中都轻微下降，提示这是一个纤维化和肥大并存的过程。

图：去卵巢手术直接导致年轻雌性小鼠出现衰老特征，包括LVESVI缩小、LVEDVI缩小、交感激活升高、心肌纤维化增加，以及超声心动图显示的心室容积变化，证实性激素撤除是女性心脏衰老的直接驱动因素。

3D人类心肌组织模型的细胞机制

在体外三维组织模型中，研究直观地演示了性激素的保护作用。当用TGFβ刺激纤维化时，有趣的是女性心脏成纤维细胞对这一刺激的反应比男性更强烈，即胶原蛋白分泌增加了约3倍（女性）相比之下男性仅2倍。这解释了为什么女性的纤维化可能更为严重。

然而，当加入相应的性激素（17β-雌二醇和孕酮对女性组织，睾酮对男性组织），这种过度的纤维化反应被显著抑制了。不仅如此，性激素还表现出了抗凋亡的作用，被TGFβ诱导的心肌细胞死亡在激素处理后显著减少。甚至组织的节律也因为性激素的存在而恢复了规律性（在应激条件下会出现异常跳动）。这些细胞水平的发现为我们理解为什么性激素缺乏会导致整个心脏的功能障碍提供了分子基础。

图：女性小鼠出现心肌细胞肥大和第I型胶原蛋白沉积增加，去卵巢手术（Gx）加速这些病理改变，组织学切片展示性激素对心肌重塑的保护作用。

学术拓展 女性心脏衰老的能量学困境

女性小心室和高射血分数看似优越，实则是代偿失常的表现。小心室维持相同心输出量需要更强收缩力，导致单位心肌氧耗升高，形成"能量透支"状态。相比之下，男性维持较大心室，收缩效率更高，心脏储备更足。持续的交感神经激活导致β1-受体脱敏，最终使心脏对应激的反应能力下降。

性激素的多层保护机制

女性激素对心肌具有直接的细胞保护作用，通过抗凋亡和抗纤维化机制保护心脏。激素下降导致心肌细胞加速凋亡和纤维化，增加心肌僵硬性。在神经生物学层面，性激素对中枢交感神经调控有重要影响，女性脑杏仁核活动随年龄下降，导致交感神经调控能力丧失。

临床病理意义

女性衰老中的"小心室、高射血分数、高交感张力"三联征是走向心衰的病理过程。这些发现支持ESC指南的观点：小心室本身是危险因素，性别特异性治疗策略对优化心衰管理至关重要。

临床启示与治疗方向 高风险患者识别

65岁以上女性，若左心室容积指数<70 mL/m²而射血分数>60%，加上静息心率升高或低卒中量指数，应视为高风险。这个组合提示长期代偿已接近极限。

个体化治疗建议

β-阻滞剂能直接降低交感激活，改善舒张充盈。RAAS抑制剂应针对女性特异性纤维化。SGLT2抑制剂在改善舒张和运动耐受方面表现良好。非药物方面，结构化有氧运动和瑜伽等自主神经调控训练对女性效果更佳。

参考文献

1. Haider A, Bengs S, Portmann A, et al. Sex-specific cardiac ageing and sympathetic compensation: a translational study. Eur Heart J. 2025;00:1-17. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf922