Cell | 体内水平多维度解析肠神经系统的分子特征与功能回路

撰文 | eternallj

肠神经系统ENS由分布于整个胃肠道壁内的大量神经元和胶质细胞构成，能够在较少中枢神经系统参与的情况下独立调控胃肠运动、分泌以及局部血流和免疫反应。尽管 ENS 在多种胃肠功能障碍和代谢相关疾病中被认为具有重要作用，但其内部神经元类型的分子异质性、 回路 组织方式以及在生理状态下的具体功能分工，长期缺乏系统性的在体证据。既往研究多依赖离体组织、电生理或药理学干预，难以将分子特征、解剖连接与整体功能直接对应。

近日 ， 美国Kallyope 公司 的PaulMuller团队于 在

Cell

In vivo transcriptomic, functional, circuit-based, and translational analyses of enteric neurons

因此 ，本研究首先在解剖和分子层面对 ENS 的细胞组成进行了系统刻画。 研究团队 采用单核 RNA 测序技术，对小鼠胃、小肠和结肠中肌间神经丛与黏膜下神经丛的神经元进行分别分析，从而在肠段和神经丛两个维度上建立转录组图谱。这种分层取样策略避免了不同解剖结构混合带来的信息掩盖，使得神经元亚群的分子特征得以更清晰地呈现。结果显示，ENS 神经元可被划分为 20 余个稳定的转录学亚群，这些亚群在神经递质、神经肽及受体表达谱上存在显著差异，并呈现出明显的区域和层次特异性。尤其是肌间神经丛与黏膜下神经丛在转录特征上的清晰分离，提示 两 者在功能定位上并非简单的上下游关系，而可能承担不同类型的生理调控任务。

在获得分子分型的基础上，研究 团队 进一步关注这些神经元亚群在活体中的功能作用。为实现对特定肠神经元群体的选择性操控， 研究者 利用多种神经递质或神经肽特异的 Cre 系小鼠，并结合局部肠段注射腺相关病毒的方式，将化学遗传学工具限制在特定肠段和特定神经元亚群内。这一设计使得在不干扰中枢神经系统的前提下，对肠神经元进行在体功能干预成为可能，也为将分子分型与具体生理功能直接对应提供了技术基础。

通过对胃肠动力的系统评估，研究 团队 发现不同分子定义的肠神经元在功能上呈现出明显分化。激活表达 GLP1R、CCK 或 NMU 的下消化道神经元会显著减慢结肠转运和排便速度。进一步的解剖示踪和功能阻断实验表明，这一效应并非完全依赖肠壁内局部神经 回路 ，而是通过这些神经元向结肠相关交感神经节的投射实现。相应地，对交感神经功能的干预可明显削弱上述动力抑制效应，提示部分肠神经元通过外周自主神经系统间接调控肠道运动。与此相对，另一类以 Penk 或 Tac1 为特征的神经元在被激活后可增强肠道蠕动，其作用主要局限于肠壁内神经网络，对交感或迷走神经的依赖程度较低。

在分泌功能方面， 研究团队 将分析重点放在黏膜下神经丛。实验结果显示，激活 Vip 表达的黏膜下神经元可显著增加粪便含水量和肠道分泌水平。通过受体阻断和组织学分析，研究进一步表明，该过程主要由 VIP 信号直接作用于肠上皮细胞完成，而非肠道动力变化的间接结果。这一发现为肠道分泌调控提供了明确的神经学基础，也有助于区分不同类型腹泻背后的调控机制。

研究 团队 还探讨了 ENS 在炎症条件下的功能变化。在急性炎症刺激以及结肠炎恢复模型中，调控特定肠神经元亚群能够影响局部炎症因子的表达水平，提示 ENS 不仅对炎症状态具有感知能力，也可能在炎症反应的调节过程中发挥主动作用。这一结果为理解肠神经系统在炎症性肠病中的作用提供了在体证据支持。

在完成小鼠 ENS 的系统分析后， 研究团队 进一步构建了成人人类肠神经系统的单核转录组数据，并与小鼠结果进行整合比较。分析显示，两者在与胃肠动力相关的肌间神经丛神经元中具有较高的保守性，而在与分泌和感觉整合相关的黏膜下神经元中差异更为明显。这提示部分基于小鼠模型获得的功能结论在向人类疾病转化时需要谨慎评估其适用性。

综上 ，该研究通过在体转录组分析、遗传操控和功能评估相结合的策略，系统阐明了肠神经系统中不同神经元亚群的分子特征及其对应的生理功能，明确了 ENS 通过特定神经回路调控胃肠动力、分泌及炎症反应的机制，为后续以肠神经系统为靶点的疾病干预研究提供了坚实的实验基础。

全文 摘要：覆盖整个小鼠胃肠道的全面肠神经元分子图谱，使研究者能够在活体条件下选择性地研究遗传学定义的肠神经元亚型在肠道动力、分泌、饱腹感及炎症反应中的具体作用。将该小鼠图谱与其人类对应图谱进行比较，揭示了既相互保守又各具特异性的神经回路特征，从而将肠神经元确立为多种疾病具有可操作性的潜在治疗靶点 。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.11.024

制版人： 十一

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