双抗「进军」自免，强生浇下又一盆冷水

双抗俨然已成为自身免疫性疾病的下一个“兵家必争之地”。

传统单抗药物的疗效逐渐接近瓶颈，患者对更有效、更安全治疗方案的需求迫切，长效化、双抗/多抗成为主要的迭代方向。截至目前，全球仅有一款获批上市的自免双抗药物——针对类风湿关节炎（RA）的Ozoralizumab，于2022年9月在日本首次获得批准。

巨大的市场蓝海催生了火热的竞争场面，各大药企纷纷举着入场的号码牌，“进军”自免双抗。但近日，强生的候选双抗药物在IIb期临床因疗效不达标而被提前终止，为该赛道的竞逐“浇下一盆冷水”。

12月26日，强生宣布提前终止候选药物JNJ-5939在中重度特应性皮炎（AD）患者中开展的全球IIb期DUPLEX-AD临床试验。公司在声明中表示，该研究因“计划中的中期分析结果未达到我们为推进特应性皮炎临床开发项目所设定的严格疗效标准”而提前终止。

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12.5亿美金打水漂

JNJ-5939是一款针对IL-4Rα（白细胞介素-4受体α）和IL-31（白细胞介素-31）的双特异性抗体，这并非强生自主研发的成果，而是其在2024年以12.5亿美元收购Numab全资子公司Yellow Jersey所获得的核心资产，当时处在II期临床阶段。

从靶点组合设计来看，IL-4Rα是自免领域的经典靶点，可以通过阻断IL-4/IL-13信号通路有效抑制炎症反应和皮损形成，以“超级重磅炸弹”Dupixent（度普利尤单抗）为代表的同靶点药物已在多个适应症中证明了其疗效；

而IL-31是近年来发现的关键致痒因子，其介导的信号通路与自免患者的瘙痒症状密切相关，Nemolizumab（奈莫利珠单抗）正是凭借该靶点在瘙痒治疗中大放异彩。

IL-4Rα和IL-31的组合，使得JNJ-5939理论上既能像Dupixent一样治疗皮损，又能像Nemolizumab一样快速止痒，一举双得。但IIb期临床“闪电”式的失败，不仅让强生逾十亿美元的BD变为一场空，也给这一“理想化”的靶点组合蒙上了阴影。

JNJ-5939的失败背后，是强生在自免领域的战略性焦虑。

Remicade（英夫利西单抗）、Stelara（乌司奴单抗）等支柱产品专利先后到期，强生自免板块收入自2024年以来持续下滑，另一款重磅药物Tremfya（古塞奇尤单抗）虽然在银屑病等领域表现稳健，但在AD这一百亿美元规模的超级适应症上，强生始终缺乏一张“王牌”。

虽然JNJ-5939开发失败，但之前的“扫货式”引进，让强生依然握有几支“潜力股”。通过收购Proteologix，强生获得PX128（IL-13/TSLP双抗）和PX130（IL-13/IL-22双抗）的资产权益，前者已进入针对中度至重度AD的I期临床试验，后者则处于临床前开发阶段；通过与Kaken Pharmaceutical签订合作许可协议，强生还获得一款新型口服STAT6抑制剂KP-723，并即将展开针对AD的I期临床试验。

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重金开局，屡屡受挫

据弗若斯特沙利文报告，预计2030年，全球自免药物市场估计将突破1760亿美元。各大药企无不在押注继修美乐、Dupixent之后的下一代“自免药王”，双抗成为焦点之一。

回顾整个自免双抗的研发之路，类似JNJ-5939的失败案例并不少见。安进的AMG 966（TNF-α/TL1A双抗）在健康志愿者的首次人体临床研究中，高达98.1%的受试者产生了抗药物抗体（ADA），严重免疫原性问题促使安进终结了该项目的开发。此前，赛诺菲的IL-4/IL-13双抗也遭遇了类似挫折，而强生在JNJ-5939之外，也曾因ADA问题终止了两款TNF-α/IL-17双抗管线的研发。

值得一提的是，IGM Biosciences曾开发一款CD20/CD3双抗Imvotamab，2023年起，研发方向从肿瘤转向系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）等自免疾病。但在多个Ib期临床研究中，B细胞耗竭深度和一致性未达到预期标准，该项目于今年初被终止开发。

这些失败案例共同指向了自免双抗开发的几个核心难点。首先，热门靶点的组合并不一定能产生理想的协同治疗效应，尤其在自免疾病中，炎症通路错综复杂且互为代偿。其次，自免患者往往需要长期用药，对药物的安全性要求更严苛，而双抗分子始终面临着更高免疫原性问题的风险。此外，更高的生产制造成本也要求双抗药物展现出“颠覆性”的疗效优势。

不过，自免双抗的风才刚刚刮起来。据不完全统计，全球自免双抗领域超过60%的在研管线处于临床前阶段，当我们把目光投向国内，荃信生物、康诺亚和康方生物等本土药企为代表，正在激烈竞逐自免双/多抗疗法。

康诺亚在自免双抗领域优势显著，其CM512作为全球首款长效TSLP/IL-13双抗，半衰期长达70天，目前处于II期临床阶段，覆盖哮喘、慢性阻塞性肺病、慢性鼻窦炎伴鼻息肉等适应症。在同靶点药物中，CM512进度仅次于赛诺菲的Lunsekimig。CM536（OX40L/IL-13双抗）、CM336（BCMA/CD3双抗）等项目也在多个适应症中推进临床研究。

荃信生物拥有QX027N（TSLP/IL-13双抗）、QX031N（TSLP/IL-33双抗）、QX030N和QX035N等多款潜在全球首创或同类最佳的长效自免双抗管线，覆盖呼吸、皮肤等疾病领域，并已与罗氏、Windward Bio等国际企业达成多笔BD合作。

康方的AK139是全球首个IL-4Rα/ST2靶向双抗药物，目前已进入I期临床研究。此外，信达、基石药业和先声药业等，均在自免双抗赛道占有身位。

如此看来，强生的失利只是自免领域双抗药物竞争深化的序曲之一，真正的追逐才刚刚开始。