助力清除皮肤上的“牛皮癣”，这些新策略正让治疗迎来新希望

编者按：银屑病又称“牛皮癣”，是一种常见的慢性炎症性皮肤病，全球有数百万人受此困扰。其顽固的复发特性往往对患者的外貌、自信和生活质量造成长期影响。经过学术与产业界的不懈努力，已有多款药物获批上市用于银屑病的对症治疗。作为全球医药创新的赋能者，药明康德有幸见证了这一领域的治疗突破为患者带来的改变，并长期依托“一体化、端到端”的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴，推进包括银屑病在内的各类疾病的创新疗法开发，加速造福病患。

银屑病的早期认识

两千多年前，罗马学者奥雷利乌斯·科内利乌斯·塞尔苏斯（Aurelius Cornelius Celsus）在著作中描述了一类名为“第二型脓疱疮”的病症，患者会产生皮肤脱屑、周期性复发等特征。回顾来看，这是对银屑病较为准确的早期描述之一。

但在随后很长的时间中，科学家始终未能揭开这一疾病的面纱。而真正到医学界弄清银屑病的本质，已经来到十九世纪。研究者先后提出了“棘层增厚”和“角化不全”等关键组织学概念，从显微层面揭示了银屑病皮损的病理特征，使疾病的生物学机制逐渐清晰。

进入20世纪，银屑病治疗迎来真正的转折。1925年，皮肤学家威廉·格克曼（William Goeckerman）提出以光敏剂预处理联合紫外线照射的治疗策略，并发现煤焦油可显著增强疗效，这一发现奠定了现代光疗的基础。发展至今，窄谱UVB（311–313nm）已成为泛发性银屑病的标准治疗方案，甲氧沙林联合长波紫外线的光化学疗法也被广泛应用于临床。

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20世纪50年代，银屑病一度被视为表皮异常反应性疾病。在这一认识背景下，局部糖皮质激素被引入临床，标志着外用药物治疗时代的开启。随后二十余年间，通过不断的结构优化，多种高效外用激素相继问世，如fluocortolone、倍他米松和曲安奈德，使银屑病的局部治疗手段日益成熟。

此后，研究者进一步发现银屑病皮损中角质形成细胞的有丝分裂明显加快，由此提出“角质形成细胞过度增殖”假说，并将甲氨蝶呤等抗有丝分裂药物引入系统治疗。尽管这一理论无法完全解释疾病的复杂病理过程，却首次为银屑病的全身性治疗提供了科学依据。

进入上世纪80年代，维生素D类似物被证实能够抑制角质形成细胞增殖并促进其分化，成为兼具疗效与安全性的外用治疗选择。

免疫疗法助力治疗

随着20世纪末病理研究的深入，银屑病的研究重心开始由表皮异常转向免疫学机制。研究者在银屑病皮损中观察到大量淋巴细胞浸润。而特异性靶向活化淋巴细胞的药物在临床试验中不仅显著改善皮损，还伴随T淋巴细胞水平下降。这些结果确立了淋巴细胞在疾病发生中的核心驱动地位，也推动治疗迈入免疫干预时代。

围绕T细胞的早期免疫治疗由此展开。2003年，LFA-3/IgG1融合蛋白alefacept成为首个获得美国FDA批准的银屑病生物制品，它通过阻断T细胞共刺激信号并诱导其凋亡发挥抗炎作用。不过，该药物总体疗效有限，难以满足临床对深度缓解的需求。

随后，科研人员持续优化T细胞靶向策略，多个关键炎症通路也逐渐浮出水面。研究发现，TNF-α、IL-12/23以及IL-17等细胞因子在维持慢性炎症中发挥主导作用，其异常激活可驱动角质形成细胞过度增殖并破坏皮肤屏障。针对这些通路的生物制品相继问世，极大改变了银屑病的治疗格局。

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其中，TNF-α抑制剂率先登场。Enbrel（etanercept，依那西普）于2004年获批用于斑块状银屑病，在12周治疗后约50%的患者达到PASI 75（代表银屑病面积与严重程度指数改善至少75%）。随后，Humira（adalimumab，阿达木单抗）和Remicade（infliximab，英夫利西单抗）相继上市，其中后者在3期临床研究中，第10周的PASI 75应答率达到80%，起效迅速、疗效显著。此外，Cimzia（certolizumabpegol，培塞利珠单抗）也进一步丰富了TNF-α通路的治疗选择。

TNF-α抑制剂显著改善了症状，但皮损的长期清除仍具挑战。而针对辅助T细胞17（Th17）免疫轴的发现，促使治疗焦点转向了白介素（IL）相关分子，例如IL-12/23及IL-23通路。2009年获批的Stelara（ustekinumab，乌司奴单抗）通过靶向IL-12/23相关亚基，同时抑制Th1与Th17信号，在临床试验中其PASI 75应答率超过60%，疗效可维持至第28周。今年4月，另一款IL-12/IL-23双靶点抗体——爱达罗（依若奇单抗）亦获批用于中重度斑块状银屑病。

此外，靶向IL-23 p19亚基的抗体相继问世，包括Tremfya（guselkumab，古塞奇尤单抗）、Skyrizi（risankizumab，利生奇珠单抗）和Ilumya（tildrakizumab，替瑞奇珠单抗）。

研究者还进一步将目光投向了炎症反应的下游放大器——IL-17。IL-17A和IL-17F是驱动角质形成细胞增殖和炎症扩增的关键因子。自2015年Cosentyx（secukinumab，司库奇尤单抗）获批以来，IL-17抑制剂迅速成为银屑病治疗的重要支柱。随后，Taltz（ixekizumab，依奇珠单抗）、Siliq（brodalumab，布罗利尤单抗）、Bimzelx（bimekizumab，比奇珠单抗）、Efleira（netakimab）、安达静（夫那奇珠单抗）、金立希（赛立奇单抗）等药物相继问世。以比奇珠单抗为例，其可同时阻断IL-17A/F信号，长期随访显示，近半数患者在四年后仍维持皮损完全清除。

此外，IL-36通路被证实与泛发性脓疱型银屑病（GPP）密切相关。IL-36受体（IL-36R）拮抗剂Spevigo（spesolimab，佩索利单抗）在GPP中展现出突破性疗效，可将发作风险降低84%，并维持长达48周。目前，该药物已获批用于减少12岁及以上青少年及成人的GPP发作，为这一罕见亚型提供了全新的治疗路径。

精准锁定免疫信号的上游

在直接靶向TNF-α、IL-23或IL-17等免疫介质取得突破的同时，研究者也在尝试通过干预免疫信号的上游通路来调控银屑病的发生与发展。与此同时，生物制品在保存条件、给药方式及患者依从性方面的局限，也推动了小分子口服药物的研发。

PDE4抑制剂Otezla（apremilast，阿普米司特）就是这一策略的代表。2014年，阿普米司特获批用于中重度银屑病及活动性银屑病关节炎治疗。该药通过抑制磷酸二酯酶4（PDE4），下调TNF-α、IL-23等多种关键促炎因子的表达，从而发挥抗炎作用。临床试验显示，每日两次用药至第16周时，其PASI 75应答率为29%–41%，其口服给药方式及良好的安全性为患者提供了更加便捷、耐受性更佳的长期治疗选择。

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除PDE4外，芳香烃受体（AhR）也逐渐成为银屑病研究的重要靶点。AhR是一类可被多种配体激活的转录因子，参与皮肤屏障维持和炎症调控。在银屑病患者中，AhR异常激活与疾病进展密切相关，外源性刺激引发的毒理反应可破坏其生理功能，导致屏障受损并诱发炎症级联反应。研究发现，适度激活AhR反而有助于缓解病情，早期煤焦油疗法正是通过这一机制发挥作用。近年来，随着新型AhR激动剂如欣比克（本维莫德）的获批，AhR靶向治疗得以以更安全、可控的方式走向临床。

另一条备受关注的上游通路是酪氨酸激酶2（TYK2）。TYK2参与IL-12、IL-23以及干扰素受体的信号转导，在银屑病免疫网络中处于关键枢纽位置。Sotyktu（deucravacitinib，氘可来昔替尼）是一款口服选择性别构TYK2抑制剂，于2022年获得FDA批准，用于治疗中重度斑块状银屑病成人患者。

一体化平台助力银屑病疗法研发

从最初以缓解症状为目的的外用药物，到系统治疗的逐步建立，再到近十余年精准靶向疗法的涌现，银屑病的治疗版图正在被迅速重塑。尽管在短期内，“彻底治愈”仍是尚未抵达的终点，但对于越来越多的患者而言，银屑病已不再意味着终身失控，患者能够实现皮损清零、长期稳定乃至回归正常生活。

仅在过去25年间，全球监管机构便批准了至少20款创新疗法，帮助无数银屑病患者改善症状、提高生活质量。作为一体化赋能平台，药明康德很荣幸能为一些获批/在研疗法提供赋能、助力合作伙伴的这些创新疗法来到全球患者身边。例如，药明康德生物学平台的自身免疫性疾病和炎症性疾病平台，提供了一系列与银屑病、关节炎、神经系统疾病、呼吸系统疾病、皮肤病、胃肠道疾病和局部炎症相关的炎症临床前模型，为各类自身免疫性疾病新药研发提供了坚实支持。

面向未来，随着免疫机制理解的持续深化与技术创新的不断涌现，银屑病治疗有望迎来新的突破。药明康德将继续秉承“让天下没有难做的药，难治的病”的愿景，助力合作伙伴加速更多好药新药问世。

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