21%的患者脑部病灶明显缩小，半数以上患者稳定超18个月

转载自：前行者2017

ALK突变常被称为“钻石突变”，在多种酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的接力治疗下，ALK突变患者的总生存期得到了显著提升。

但是，随着癌细胞不断适应和“进化”，患者不可避免地会面临耐药问题。特别是当第三代靶向药洛拉替尼出现耐药后，目前临床上尚缺乏有效的标准治疗方案，这意味着这部分患者可能会陷入无药可用的困境。

近日，Nuvalent公司公布了一项重要进展，在ALKOVE-1临床试验中，NVL-655在接受过TKI治疗的晚期ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中取得了关键性积极数据。

数据显示，NVL-655在多种ALK靶向药物耐药的患者中依然表现出强大的疗效。即使在用过洛拉替尼的难治患者中，仍有26%的患者病灶明显缩小，超过半数患者颅内缓解至少18个月以上，且安全性良好，显示出巨大的临床应用潜力。

ALKOVE-1是一项针对晚期ALK阳性NSCLC及其他实体瘤患者开展的首次人体1/2期临床试验。在Ⅰ期剂量递增阶段，研究人员确定了NVL-655的推荐Ⅱ期剂量（RP2D）为150毫克，每日一次。截至2025年8月29日，有656名晚期ALK阳性NSCLC患者接受了RP2D剂量的治疗。

本次分析共纳入253例患者，既往用过平均3种治疗方案（范围1-11），且51%的人接受过化疗。78%的患者用过≥2种ALK抑制剂（±化疗），其中91%用过洛拉替尼。19%存在继发性ALK G1202R耐药突变，17%存在ALK复合突变。40%基线有活动性CNS疾病。

上述患者中，有63例未用过洛拉替尼，其中，25%的患者曾接受过化疗。100%的患者用过≥一种2代ALK TKI±化疗，其中70%仅接受过阿来替尼治疗。没有任何患者仅以克唑替尼作为其唯一的TKI治疗方案。19%存在继发性ALK G1202R突变。35%基线有活动性CNS疾病。

以上特征表明，入组患者既往治疗经历极为复杂，但是令人欣喜的是，NVL-655治疗在这类患者中依然取得了令人鼓舞的疗效。

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在用过洛拉替尼的患者中，26%的患者病灶明显缩小，中位缓解持续时间长达17.6个月

总体客观缓解率（ORR）为31%，且疗效稳定，DOR≥6个月、12个月、18个月者分别为76%，64%，53%。截至中位随访11.3个月时，中位缓解持续时间（mDOR）仍未达到。

对于未用过洛拉替尼的亚组患者，其疗效数据更为突出，ORR为46%，DOR≥6个月、12个月、18个月者分别为89%，80%，60%。

尤为关键的是，即使是在用过洛拉替尼的难治患者中，仍有26%的患者病灶明显缩小，中位缓解持续时间达到17.6个月（表1）。这个结果进一步证实了NVL-655作为第四代ALK抑制剂的治疗潜力。

表1.NVL-655用于TKI经治患者的疗效指标

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对既往仅用过1种二代TKI±化疗的患者，客观缓解率高达48%

数据显示，在46例仅用过一种二代靶向药物（其中阿来替尼44例，布格替尼2例）±化疗的患者中，48%的患者病灶明显缩小，且74%的人病灶稳定长达18个月以上。表明，NVL-655在这一特定群体中具有持久的抗肿瘤活性。

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对ALK G1202R突变患者，68%的患者病灶大幅缩小，70%稳定至少18个月以上

ALKG1202R（单一突变和复合突变（［即存在≥2种ALK突变］）是导致ALK阳性NSCLC患者对现有治疗产生耐药性的常见机制，尤其在接受多种ALK抑制剂治疗后，ALK复合突变的发生率常显著升高，给临床管理带来了极大困难。NVL-655在这类患者中同样表现出良好的抑制活性。

在所有253例患者中，47例携带G1202R突变（单一或复合突变），经治疗68%的突变患者病灶大幅缩小，70%的人病情稳定至少18个月以上。

在未用过洛拉替尼的亚组中，12例携带G1202R突变，NVL-655的疗效更为突出，高达83%的患者病灶大幅缩小，77%的人稳定超过18个月。

尤其令人惊喜的是，对用过≥2种ALK靶向药的ALK G1202R复合突变患者，高达58%的患者病灶显著缩小，69%的人病情稳定至少一年以上。

ALK复合突变除G1202R外，还包括C1156Y、I1171N、I1171T、F1174C、F1174L、V1180L、L1196M、L1198F、D1203N、E1210K和G1269A。进一步证实了NVL-655对ALK G1202R各种复杂突变的强大抑制活性。

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对颅内病灶强效持久，高达21%用过洛拉替尼的患者颅内病灶明显缩小，半数以上患者稳定超18个月

脑部转移是ALK阳性NSCLC患者常见的严重并发症，也是导致患者死亡的主要原因之一，严重影响患者的生活质量和生存期。研究显示，对于经过多种TKI治疗后仍进展的中枢神经系统病变，NVL-655展现了卓越的治疗活性。

在92例CNS有可测量病灶的患者中，高达32%的人颅内病灶明显缩小，其中13%的人病灶甚至完全消失，这一数据令人非常鼓舞！在病灶有缩小的患者中，病灶稳定平均长达21.6个月，且数据还未成熟。

特别值得强调的是，即使是在已用过洛拉替尼的患者中，NVL-655依然表现出色。高达21%的患者颅内病灶大幅缩小，55%的人稳定至少18个月以上。充分证明了NVL-655对脑部强效持久的治疗优势。

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总体安全性良好

至数据截止日，在接受RP2D剂量治疗的656例晚期ALK阳性NSCLC患者中，中位暴露时间为6.0个月（范围0.1-28.4个月）。最常见治疗相关不良事件（TEAEs）包括：丙氨酸氨基转移酶升高（47%）、天冬氨酸氨基转移酶升高（44%）、便秘（28%）、味觉障碍（23%）、外周水肿（18%）、咳嗽和恶心（各16%）。因TEAE17%需减量，5%中止治疗。

最常见的转氨酶增高TEAE通常表现为无症状的实验室指标异常，程度较轻、短暂且可逆，通过暂停或减量给药即可恢复。ALKAZAR三期试验方案已加强对转氨酶的监测，并制定了及时调整剂量的干预措施。

总之，以上数据表明，针对用过多种ALK靶向药物进展的难治性患者，NVL-655治疗持久有效，且安全性良好，为ALK阳性NSCLC患者提供了新的治疗选择。

2024年美国食品药品监督管理局（FDA）已授予NVL-655突破性疗法认定，用于治疗局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC患者（见《【重磅】 第四代ALK抑制剂NVL-655获得FDA突破性疗法认定》）。

期待药物早日上市，造福广大患者。

图片来源：包图网

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