STTT丨吴乔课题组发文阐明扰动血红素代谢稳态诱导细胞焦亡的新机制

细胞焦亡是由 gasdermin 家族蛋白介导的程序性死亡。在凋亡耐受的黑色素瘤细胞中高表达 GSDMC ，而在正常组织中低表达 GSDMC ，提示激活 GSDMC 诱导焦亡可能 是治疗黑色素瘤的潜在方向。血红素是一种含铁的环状四吡咯化合物，在生命各种重要过程中发挥核心作用，包括电子传递、昼夜节律、氧化还原反应和基因表达 等 。血红素合成通常被认为是肿瘤存活的先决条件，许多类型的肿瘤在 发生 发展过程中伴随着血红素合成通路的上调。细胞命运 的 决定与自身代谢稳态密切相关，然而细胞内的代谢失衡信号如何转化为焦亡信号目前还不清楚。

近日，厦门大学生命科学学院吴乔课题组在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志发表题为Disruption of heme homeostasis by nuclear receptor Nur77 induces pyroptosis through granzyme B-dependent GSDMC cleavage的研究论文。该研究从机制上阐述了血红素代谢稳态失衡通过OPA1-ISR-granzyme B-GSDMC信号轴介导的细胞焦亡新通路。

前期，吴乔课题组揭示了代谢产物 α-KG 激活 caspase-8 剪切 GSDMC 诱导 细胞焦亡的分子机制（ Cell Research ， 2021 ）。为了进一步解析代谢应激激活 GSDMC 的分子机制，课题组 在 自己构建的化合物库中 对 2371 个化合物进行筛选，最终发现小分子化合物 DdBIC 可以有效诱导多种肿瘤细胞发生 GSDMC 依赖的焦亡。机 制研究表明 线粒体 电子传递 链 的 SDH 复合物 中血红素匮乏是 DdBIC 调控 GSDMC 的上游 起始 信号。 DdBIC 靶向核受体 Nur77 后诱导其转运到线粒体，通过与 SDHA 互作提高 SDH 复合物活性，导致上游代谢物琥珀酰辅酶 A 的匮乏，损害血红素的从头合成途径。 SDH 复合物中的血红素具有防止电子泄露的关键功能。 DdBIC 处理导致 SDH 复合物中血红素的匮乏 ，由此引起 电子泄露和 mito -ROS 提高。 进而 线粒体蛋白酶 OMA1 通过 氧化修饰 感知 mito -ROS 信号 后，促使 下游 OPA1 被切割成 S-OPA1 ，并随着 mPTP 开放和线粒体外膜破裂释放到胞浆。 S-OPA1 与 PERK 互作进一步激活 ISR （ integrated stress response ）， 后者 再 激活胞浆中的 granzyme B 活性，最终剪切 GSDMC 诱导黑色素瘤细胞发生焦亡 性死亡 。小鼠模 型中 DdBIC 显著下调肿瘤内的血红素水平， 通过 Nur77 和 GSDMC 介导的细胞焦亡有效 地 抑制肿瘤生长，无明显 的 毒副作用。 DdBIC 还能够有效激活抗肿瘤免疫，联用 anti-PD-1 抗体显著增强 抗肿瘤的 治疗效果。

综上，该研究不仅鉴定出全新的 GSDMC 依赖的焦亡诱导剂，发现肿瘤细胞来源的 granzyme B 的新功能，还阐明血红素代谢稳态失衡导致细胞焦亡的新通路，提示通过调节血红素水平可以拓宽治疗窗口，开辟治疗新策略。

Nur77 通过扰动血红素稳态诱导 granzyme B-GSDMC 介导的细胞焦亡模式图

厦门大学吴乔教授、陈航姿教授 （厦门大学生科院） 、 陈学勤 副教授 （厦门大学附属第一医院） 和李福男 副 教授 （厦门大学药学院） 为本文的共同通讯作者。生科院博士生吴流政、黄雅莹，硕士生胡海婧，附属第一医院洪文斌 博士 和 药学院 博士生颜晗为本文的共同第一作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-025-02528-w

制版人：十一

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