Gut丨于君团队揭示MASLD肝癌治疗新靶点：靶向CD133+肿瘤干细胞可显著增强多激酶抑制剂疗效

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（ MASLD ）已成为全球最主要的慢性肝病之一，影响着超过 十 亿人口，其疾病谱 可 从单纯性肝脂肪变到代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 ， 最终可进展为肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌 ，严重威胁人类健康 。 遗憾的是， MASLD 相关肝癌（ MASLD-HCC ）患者 常 因 疾病隐匿且缺乏规律筛查，确诊时多已届晚期； 且对现有全身性治疗（如免疫治疗）反应不佳， 临床亟需 寻找新的有效治疗 策略。

近日，香港中文大学于君教授团队在 胃肠肝病学期刊GUT上发表了题为Targeting cancer stem cells enhancesmultikinaseinhibitor therapy in metabolic dysfunction-associatedsteatoticliver disease-related hepatocellular carcinoma的研究，系统揭示了CD133+肿瘤干细胞在MASLD-HCC发生发展中的核心驱动作用，并创新性地提出靶向CD133联合多激酶抑制剂的治疗新策略，为这一临床难题的解决提供了新的干预方向。

研究 团队 首先通过多 人群 队列 分析， 首次发现 CD133 + 细胞在 MASLD-HCC 患者肝癌组织 中显著 富集， 且 其丰度与肿瘤恶性标志物 呈 正相关。 在 饮食诱导的 自发性 MASLD-HCC 小鼠模型中， CD133 的表达水平 在 MASLD 向 HCC 进展过程中呈渐进性升高趋势。提示 CD133 不仅是 MASLD-HCC 肿瘤 干细胞的 潜在 标志物， 更可能在肿瘤的发生与进展中 发挥 关键 作用 。

谱系追踪（ lineage tracing ）通过在特定条件下诱导报告荧光蛋白的表达，标记同一谱系的细胞及其子代，为目标谱系维持长期、完整的体内微环境，是揭示干细胞 命运决定机制的重要研究手段。 团队 构建 C d 133 遗传谱系追踪转基因小鼠 ， 并 在 高脂高胆固醇饮食联合果糖饮水诱导的 MASLD-HCC 模型 中 开展研究。与 CD133 - 细胞 , CD133 + 细胞 展现出典型的 肿瘤 干细胞特征， 具体 表现为更强的 体外 自我更新能力 、更显著的 体内 克隆扩增 水平，以及 更高的致瘤 潜能 。单细胞 RNA 测序 进一步揭示 CD133 + 子代细胞在肿瘤进展过程中可克隆扩增为多细胞谱系， 直接证 明 了它们在驱动肿瘤异质性和可塑性中的核心地位 。而小鼠肝细胞特异性过表达 CD133 则 加速 二乙基亚硝胺联合胆碱缺乏高脂饮食诱导的 MASLD-HCC 形成 ，证实 CD133 在 MASLD-HCC 肿瘤发生过程中发挥着致癌驱动因子的作用。

机制上， CD133 通过与肌球蛋白重链 9 （ MYH9 ）相互作用，促进活性 β- 连环蛋白的稳定，从而持续激活对 肿瘤 干细胞表型及致瘤潜能至关重要的 Wnt /β- 连环蛋白信号通路。相应的，敲低 MYH9 可阻断 CD133 对 Wnt /β- 连环蛋白通路的诱导作用。

在转化 应用 方面， 团队采用选择性白喉毒素 （ DT ） 受体系统靶向清除 CD133 + 谱系干细胞群 ，能显著增强 MASLD-HCC 对多激酶抑制剂（索拉非尼与仑伐替尼）的敏感性。此外，通过纳米颗粒递送小干扰 RNA 靶向 CD133 （ VNP-siCD133 ） ，联合索拉非尼治疗能在皮下及原位 MASLD-HCC 小鼠模型中协同诱导肿瘤消退。

该研究阐明 CD133 + 肿瘤 干细胞通过 MYH9 激活 Wnt /β-catenin 信号通路，从而促进 MASLD-HCC 的发展，其可作为治疗靶点，为改善多激酶抑制剂耐药提供了 具有 临床转化 前景 的联合治疗新策略。

香港中文大学于君教授为该研究的通讯作者，潘雅斯博士为第一作者。

https://doi.org/10.1136/gutjnl-2025-336527

制版人：十一

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