深度科学| Nat. Chem.: 铱催化复杂多取代吡啶氢化，实现含敏感基团药物分子的后期修饰

编者语：

“新型铱催化离子氢化策略，在温和条件下将吡啶环高选择性转化为哌啶环，为创新药物研发开辟新途径。”

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背景介绍

药物分子中，碳原子和氮原子可以连接成各种环状结构，这些结构是药物发挥作用的核心骨架。其中，含氮的六元环，吡啶环和哌啶环尤为重要。统计显示，超过80%的美国FDA批准的小分子药物都含有氮杂环（图1），而吡啶和哌啶正是其中最常见的两种。这两种环虽然原子组成相似，但性质迥异。吡啶环是平面的芳香环，结构稳定，但刚性较强，在体内代谢过程中可能不够灵活。哌啶环是三维的饱和环，具有更高的sp3碳含量，构象更灵活，能更好地与生物靶点结合，通常具有更高的临床成功率。

因此，将药物分子中的吡啶环转化为哌啶环（即“环饱和化”），是优化药物性质（如提高活性、改善代谢稳定性、降低毒性）的一种重要策略。然而，传统的催化氢化方法通常需要苛刻的条件（如高温、高压、强酸），并且像“爆破”一样缺乏选择性，会破坏药物分子中常见的其他敏感基团（如硝基、氰基、烯烃、炔烃、卤素等），导致整个分子“瘫痪”。开发一种温和条件下精准氢化吡啶环，同时完美保留其他一切敏感官能团的方法，一直是合成化学家梦寐以求的目标。

图1. 一些含哌啶环的药物分子

2025年12月02日，瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）的Arthur Despois和 Nicolai Cramer两人在Nature Chemistry期刊发表题为“Iridium(III)-catalysed ionic hydrogenation of pyridines to multisubstituted piperidines”的研究论文。该研究开发了一种高效、高选择性的铱（III）催化离子氢化方法，能够在温和条件下将多种取代（硝基、叠氮、卤素、烯基、炔基等多种易还原基团）的吡啶直接转化为相应的多取代哌啶（图2），催化剂用量可低至0.05 mol%，并可放大至十克级规模。研究还成功将该方法应用于多种已上市药物的吡啶基团后期氢化，展示了其在复杂分子修饰中的强大潜力。

图2. 图文总览

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图文解析

1.核心设计：从“协同氢化”到“分步离子氢化”

传统路径（协同氢化），催化剂同时活化氢分子（H2），将两个氢原子“协同”加到吡啶环上。此过程对催化剂活性要求高，容易“误伤”其他可还原基团。新路径（离子氢化）（图3d），将加氢过程“分步”进行：

（1）质子化：布朗斯特酸（如TFA）先提供质子（H+），与吡啶的氮原子结合，生成活性的吡啶盐。这一步破坏了吡啶的芳香稳定性，使其更容易被还原。

（2）氢负离子进攻：铱催化剂活化H2，生成活性的铱-氢负离子物种（[Ir-H]），“精确制导”地将氢负离子（H-）传递给已被活化的吡啶盐阳离子。

图3. 哌啶结构单元的药学意义及其通过选择性加氢合成的方法

传统氢化好比用“大锤砸锁”，而新方法则像用“钥匙开锁”。其核心机制在于反应路径的根本性改变。这种“先质子化，再氢负离子加成”的离子机制，是实现超高选择性的关键。因为它只针对已经被酸活化的、带正电的吡啶盐进行反应，而对中性的、未被活化的敏感基团（如硝基、烯烃）“视而不见”。

2.卓越性能：令人惊叹的官能团耐受性

研究团队展示了极其广泛的底物范围（>90个例子），几乎所有常见的、易还原的官能团都能在反应中安然无恙。如图4和5所示，该方法可以耐受的“敏感”基团包括：

（1）硝基、叠氮基：通常极易被还原，但在此条件下完全不受影响。

（2）卤素（氯、溴、碘）：避免了通常难以避免的脱卤副反应。

（3）不饱和键（烯烃、炔烃）：不会被加氢，保留了进行后续衍生化的“把手”。

（4）苄位敏感基团（苄醇、苄氯）：也能稳定存在。

这种广泛的耐受性使得化学家能够合成出以前难以获得、具有新颖取代模式的多取代哌啶分子，极大地扩展了可用的化学空间。

图4. 单取代吡啶的氢化反应

图5. 多取代吡啶加氢反应的应用范围

3.实际应用：对真实药物分子进行“后期修饰”

研究人员直接对几种已上市的药物分子（如抗皮炎药罗氟司特、抗肿瘤药培西达替尼）进行研究，仅选择性地将其分子中的吡啶环氢化为哌啶环，而分子其他部分（包括更复杂的环丙基、吲哚等结构）均完好无损（图6）。例如，对培西达替尼（含有三个不同的吡啶单元）的氢化，催化剂能精准识别并只还原其中电子云密度最低的一个吡啶环，展现了惊人的区域选择性。这为快速生成一系列结构新颖的哌啶类化合物库，用于药物构效关系研究提供了强大工具。

图6. 复杂吡啶化合物的氢化反应

4.实用性与可扩展性

该方法在室温或略高于室温下进行，氢气压力适中。铱催化剂用量极低（可至0.05 mol%），且对空气和水稳定，无需手套箱等特殊设备，大大降低了使用门槛。产物以稳定的哌啶盐酸盐形式析出，无需复杂的柱色谱纯化，通过简单过滤即可获得高纯度产品。研究成功进行了十克级的放大实验（图7），证明了其工业应用的潜力。

图7. 规模化生产和下游转化

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总结

该研究通过离子氢化路径，巧妙地改变了反应的本质，提供了一种普适、高效、高选择性的工具，能够直接将吡啶转化为哌啶，并完美保留绝大多数敏感官能团。其卓越的官能团耐受性和出色的后期修饰能力，使其成为药物化学家工具箱中的“利器”，能够快速、高效地合成大量结构多样且富含sp3碳的哌啶类化合物，用于药物发现和优化。

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展望（巨人肩上前行）

1. 开发手性铱催化剂，实现不对称离子氢化；

2. 应用于其他具有芳香性的氮杂环（如嘧啶、喹啉、异喹啉等）的选择性氢化。

文献信息

Arthur Despois & Nicolai Cramer, Iridium(III)-catalysed ionic hydrogenation of pyridines to multisubstituted piperidines, Nature Chemistry, 2025, https://doi.org/10.1038/s41557-025-02008-2

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