Cell | 肠道菌群促进母胎免疫耐受

撰文 | 风

肠道菌群是机体免疫和代谢的重要调控因素。研究表明肠道菌群在妊娠期间发生明显改变，且肠道菌群不仅影响母体代谢也参与调节胎盘血管形成【1】。母体菌群失调和胃肠道疾病与多种妊娠并发症相关，例如流产、早产、低出生体重和子痫前期【2】。在妊娠过程中，母体免疫系统会发生改变以避免对半同种异体的胎儿产生排斥，这一过程部分依赖于调节性T细胞（regulatory T cells， Tregs ）等多种细胞介导的免疫耐受（详 见BioArt报道： ； ； ； ）。母胎免疫耐受的破坏是流产和早产的重要原因，然而，肠道菌群在调控母胎免疫耐受中的作 用尚未明确。此外，I型和II型干扰素（IFN）有助于子宫螺旋动脉重塑以支持胎盘形成，并保护母体和胎儿免受病原体侵害【3】。然而，过多的IFN反应可能引发抗胎儿T细胞反应，导致胎儿吸收，这可能是系统性红斑狼疮（SLE）等自身免疫性疾病患者妊娠结局不良风险增高的原因【4】。同样，母体免疫激活（如感染）导致的IL-17产生可能破坏胎儿大脑发育，并影响胎儿肠道干细胞特性，增加其成年后自身免疫性疾病的易感性【5】。然而，母胎界面中母体IL-17反应在稳态条件下的调控机制仍不明确。

202 6 年 12 月 17 日 ， 美国威尔康奈尔医学院 Melody Y. Zeng 团队 在 Cell 杂志 在线 发表题为 Gut microbiota promotes immune tolerance at the maternal-fetal interface 的 研究文章 。 该研究揭示孕期存在的肠道-胎盘免疫轴，肠道菌群通过色氨酸代谢调控MDSCs和ROR γ t+Treg抑制IFN γ 和IL-17A反应维持母胎免疫耐受，为治疗反复流产和改善妊娠结局提供新的途径 。

首先，作者使用无菌小鼠和抗生素处理证实肠道菌群紊乱引起母胎免疫耐受的缺陷，表现为胎儿吸收增加、出生仔鼠变小以及血浆和羊水抗胎儿抗体水平增加。有意思的是，雌性仔鼠更容易在肠道菌群紊乱的环境中存活。在抗生素处理中，万古霉素而非庆大霉素更能模拟无菌小鼠表型，提示G + 细菌在母胎耐受中的作用。CD45.1和CD45.2杂交小鼠揭示胎盘和子宫浸润的母体免疫细胞比例占绝对优势。scRNA-seq和流式分析显示肠道菌群紊乱引起胎盘和子宫免疫细胞浸润异常，主要表现为 CD4 + IFNγ + T细胞、CD8 + IFNγ + T细胞、CD8 + GzmB + T细胞水平增加 而 CD4 + IL-17A + T细胞 和骨髓来源抑制性细胞（MDSCs，CD11b + Ly6G mid ） 水平降低。 尽管MDSCs数量降低，但单细胞测序分析和流式检测显示菌群紊乱的胎盘中浸润的MDSCs抗原提呈能力增强；体外共培养实验证实菌群紊乱来源的MDSCs诱导T细胞活化和增殖。值得注意的是，作者将无菌小鼠胎盘分离的CD8 + T细胞和MDSCs细胞过继入SPF的E7.5小鼠均能引起胎儿吸收增加，表明这些细胞均可以导致菌群紊乱引起的母胎耐受缺陷。不仅如此，scRNA-seq和流式分析发现尽管胎盘Treg数量无差异，但菌群紊乱小鼠胎盘和子宫 RORγt+Treg 浸润显著降低。 RORγt+Treg 缺陷也会导致 CD4 + IL-17A + T细胞 增加和母胎耐受缺陷。值得注意的是，KikGR小鼠证实肠道来源的 RORγt+Treg 可以迁移至子宫。总之，这些数据表明 肠道菌群通过MDSCs和 RORγt+Treg 抑制IFN γ 和IL-17A反应维持母胎免疫耐受。

随后，代谢组学分析发现菌群紊乱小鼠血浆和羊水色氨酸及其代谢产物显著降低。色氨酸代谢包括5羟色胺代谢、吲哚代谢和犬尿氨酸代谢，其中后两个可以通过芳香烃受体（AhR）促进Treg发育。AhR荧光报告检测证实菌群紊乱小鼠羊水和血浆AhR激动剂显著降低。此外，吲哚甲醇（I3C）处理可以逆转菌群紊乱引起的母胎免疫耐受缺陷；吲哚乙醛（I3A）可以在体外抑制无菌小鼠MDSCs的抗原提呈和活化能力。不仅如此，色氨酸代谢的 Lactobacillus murinus 定植也可以改善无菌小鼠的 母胎免疫耐受。总之，这些数据表明 肠道菌群部分通过芳香烃受体激动促进母胎免疫耐受。 最后，作者使用公共数据分析证实人反复流产的蜕膜存在MDSCs抗原提呈能力增强和RORγt+Treg浸润降低以及色氨酸代谢物减少，表明人也存在类似的表型。

综上所述，这 项 研究 提供肠道菌群紊乱介导母胎免疫耐受缺陷引起小鼠胎儿吸收和人复发性流产相关的新证据。机制上，肠道菌群紊乱引起吲哚代谢缺陷导致MDSCs和 RORγt+Treg 功能紊乱，进而促进胎盘和子宫IFN γ 和IL-17A反应引起胎儿吸收和流产，为母胎免疫耐受的建立和维持提供新的理解。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.11.022

制版人： 十一

参考文献

1. Geoffrey N, Pronovost., Kristie B, Yu., Elena J L, Coley-O'Rourke., Sahil S, Telang., Angela S, Chen., Helen E, Vuong., Drake W, Williams., Anisha, Chandra., Tomiko K, Rendon., Jorge, Paramo., Reuben H, Kim., Elaine Y, Hsiao.(2023). The maternal microbiome promotes placental development in mice.Sci Adv, 9(40), eadk1887. doi:10.1126/sciadv.adk1887

2. Nicoletta, Di Simone., Amparo, Santamaria Ortiz., Monia, Specchia., Chiara, Tersigni., Paola, Villa., Antonio, Gasbarrini., Giovanni, Scambia., Silvia, D'Ippolito.(2020). Recent Insights on the Maternal Microbiota: Impact on Pregnancy Outcomes.Front Immunol,11(0), 528202. doi:10.3389/fimmu.2020.528202

3. Laura J, Yockey., Carolina, Lucas., Akiko, Iwasaki.(2020). Contributions of maternal and fetal antiviral immunity in congenital disease.Science, 368(6491), 608-612. doi:10.1126/science.aaz1960

4. Vandana, Chaturvedi., James M, Ertelt., Tony T, Jiang., Jeremy M, Kinder., Lijun, Xin., Kathryn J, Owens., Helen N, Jones., Sing Sing, Way.(2015). CXCR3 blockade protects against Listeria monocytogenes infection-induced fetal wastage.J Clin Invest, 125(4), 1713-25. doi:10.1172/JCI78578

5. Gloria B, Choi., Yeong S, Yim., Helen, Wong., Sangdoo, Kim., Hyunju, Kim., Sangwon V, Kim., Charles A, Hoeffer., Dan R, Littman., Jun R, Huh.(2016). The maternal interleukin-17a pathway in mice promotes autism-like phenotypes in offspring.Science, 351(6276), 933-9. doi:10.1126/science.aad0314

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