Immunity | 2型固有淋巴细胞触发肺泡巨噬细胞炎症开关

撰文|一只鱼

组织驻留巨噬细胞 （ TRMs ）在维持稳态平衡、免疫监视和组织修复中发挥着关键作用。这些细胞来源于生命早期定植于组织的前体细胞，且绝大多数TRMs通过局部增殖自我维持，成年循环单核细胞的补充极少。在肺部， 组织驻留肺泡巨噬细胞 （ trAMs ）占据着肺泡腔 ，可以 监控吸入颗粒、清除细胞碎片，并在呼吸与组织更新过程中清理积聚的肺泡表面活性物质 ，但 在肺部疾病中trAMs的作用 仍不清楚。

近日，来自 比利时VIB - Ugent炎症研究中心的 Bart N. Lambrecht 研究团队 在 Immunity 上 发表题为 Innate type 2 lymphocytes trigger an inflammatory switch in alveolar macrophages 的 文章， 发现 在过敏原暴露后， IL -33激活的2型 固有 淋巴样细胞（ILC2s）产生 IL -13，诱导IRF4对trAMs进行重编程。IRF4抑制PPARγ的表达，并 破坏 了决定trAM身份特征的稳态调节子，同时启动了驱动趋化因子产生与细胞融合的转录程序。这导致粒细胞、ILC2s和调节性T细胞向肺泡微环境募集，并促进多核巨细胞的形成。因此，PPARγ向IRF4的转换将trAMs重构为促炎效应细胞，从而加剧过敏原诱导的肺部病理反应 。

准确区分驻留性与招募性AMs对于精准界定其功能至关重要 ，研究人员 采用转录组与表位细胞索引技术（CITE-seq）鉴定稳态下trAMs的表面标志物 ，发现 CD2和CD22在SiglecF hi CD11c hi CD11b lo 的trAMs上高表达 ，然后他们 用吸入性屋尘螨（HDM） 处理小鼠，发现 HDM吸入导致SiglecF表达下降，CD11c、CD11b和CD2表达升高 ，即trAM的身份特征丢失。且 2型警报素 IL -33 处理后也会发生这种现象，接下来他们 对吸入IL-33或HDM后的肺免疫细胞和结构细胞进行了单细胞RNA测序 ， 对trAMs的转录组分析显示，在过敏原特异性刺激和2型 固有 免疫 触发后出现相似变化 ， 包括Siglecf 和 与trAM s 身份特征密切相关 的基因 表达降低，同时trAMs表达了 替代激活 型 巨噬细胞 （ AAM ）的标志物 ， 揭示了 急性肺2型炎症期间trAMs发生广泛的转录重编程，从稳态向促炎性AAM样状态转变 。

接下来他们 对IL-33暴露组中纯化的trAMs进行了ATAC-seq分析 ，发现 IL-33处理导致6542个基因座位的染色质可及性降低，同时使5409个区域的可及性增加 ，trAMs 特征性基因的可及性降低，而AAM相关基因的可及性升高 。进一步分析发现 可及性降低的区域富集了PPARγ、ZEB1和CEBPD基序，这些转录因子在转录水平同样下调 ，而 IRF4 和BATF3基序在IL-33处理后开放的区域中显著富集，且这两种转录因子的转录本表达量相应增加。在 Il33 敲除小鼠中，HDM激发诱导的IRF4表达显著减少 ，且 单独吸入IL-33同样能诱导IRF4蛋白表达，证实IL-33是过敏原暴露后激活IRF4的上游警报素。

为了研究背后的机制，他们 开发了一种能够特异性清除并替换trAMs 的 转基因小鼠， Siglecf -DTR tg/+ × Epx-cre tg/+ ，称为 SPAM清除鼠 。然后他们 将野生型、 Irf4 敲除或 Batf3 敲除的trAMs过继移植至AMs已清除的SPAM清除鼠体内，一周后给予IL-33处理 ，发现 IRF4调控约40%的IL-33诱导的DEGs，而BATF3的作用则非必需 。 IRF4与关键转录因子如PPARγ和BATF3及其自身基因座强烈关联 ， Pparg 等 基因在IL-33处理后以IRF4依赖性方式丢失 ， Pparg基因座在IL-33处理后表现出可及性增加及IRF4结合 ，表明 IRF4通过抑制PPARγ间接抑制稳态trAMs调节子 。接下来他们分析 了IRF4缺失 对AAM基因的影响，其中 细胞-细胞融合通路尤其令人关注，因为巨噬细胞在2型炎症期间可形成多核巨细胞（MNGCs） ，该 通路中的所有差异表达基因均需要IRF4 。进一步分析发现 I RF4驱动的细胞融合 调节子 控制IL-33诱导的多核巨细胞形成 。

对trAMs表达的趋化因子分析显示，IL-33诱导了 Ccl17 和 Ccl24 ，这两种关键趋化因子分别通过CCR4和CCR3招募ILC2s、Tregs和嗜酸性粒细胞 ， IL-33还上调了 Cxcl16 、 Ccl3 和 Ccl22 ，它们介导中性粒细胞、树突状细胞、单核细胞和 固有 淋巴细胞的招募 。 暴露于吸入IL-33的 Irf4 敲除小鼠 的支气管肺泡灌洗液（ BAL ） 中嗜酸性粒细胞、 2型 固有 淋巴细胞 （ ILC2s ） 、中性粒细胞和Foxp3阳性Tregs的积累显著减少 ， CCL17和CCL24浓度降低 。且在 移植 Irf4 敲除trAMs的SPAM清除鼠在吸入IL-33后招募的嗜酸性粒细胞、ILC2s和Tregs更少，同时BAL液中CCL17和CCL24蛋白水平降低 ，因此 trAMs中的IRF4趋化调节子招募细胞至肺泡腔 。

那么 IL-33是否通过其受体T1/ST2（由 Il1rl1 编码）直接刺激trAMs 呢？他们 未检测到trAMs中Il1rl1的表达 ，并且 将 Il1rl1 敲除 的 trAMs移植到SPAM清除鼠体内 ，发现IL -33 仍然可以上调IRF 4 ，提示trAMs是 通过中间细胞和因子间接响应 。他们发现 ILC2s中 Il1rl1 表达强烈 ，且IL -33 可以诱导ILC 2 产生IL -13 ，且 Il4ra （编码IL -13 受体） 敲除的trAMs在IL-33 刺激 后未能上调IRF4或发生转录组变化 。并且 缺乏 ILC2 s 的 小鼠在IL-33 刺激 后 不能 产生CCL24，移植 Il4ra 敲除 的 trAMs的SPAM清除鼠招募的嗜酸性粒细胞和ILC2s更少，产生的CCL24也更少 。综上所述， I L-33通过ILC2-IL-13轴抑制PPARγ稳态调节子并诱导IRF4趋化及细胞融合调节子 。

总的来说，这项研究揭示了在肺2型免疫应答过程中，trAMs可以通过激活IRF4驱动的趋化和融合途径以及反向抑制 PPARγ依赖的稳态程序来重编程为促炎效应细胞从而加剧过敏原诱导的肺部病理反应。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.11.015

制版人： 十一

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知

【原创文章】BioArt原创文章，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，所刊登的所有作品的著作权均为BioArt所拥有。BioArt保留所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推荐

点击主页推荐活动

关注更多最新活动！