Gut | 黄爱龙/唐霓/金艾顺团队揭示MASH相关肝癌进展和免疫治疗抵抗的新机制

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎驱动的肝癌（ Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis-related hepatocellular carcinoma, MASH-HCC ）是全球增长最快的肝癌亚型，其对免疫检查点抑制剂（如 PD-1/PD-L1 单抗）反应不佳是临床治疗面临的重大挑战【1,2】。与病毒性肝炎相关肝癌相比， MASH-HCC 具有独特的代谢特征与免疫微环境。既往研究表明，糖异生途径关键酶（ PCK1 、 FBP1 等）在 MASH 发生发展中扮演重要角色【3,4】。然而，肝细胞代谢重编程如何直接调控肿瘤微环境中免疫细胞的功能，进而驱动 MASH-HCC 进展并导致免疫治疗抵抗，其机制尚不明确。

近日，重庆医科大学感染性疾病分子生物学教育部重点实验室黄爱龙/唐霓团队和重庆医科大学基础医学院金艾顺团队在 Gu t 期刊在线发表了题为PCK1 deficiency promotes MASH-HCC progression by 12-HETE-induced CD8+T cell dysfunction的研究论文。 该研究揭示了肝细胞中磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶 1 （ phosphoenolpyruvate carboxykinase 1, PCK1 ）作为 MASH-HCC“ 代谢检查点 ” 的核心作用，阐明了其通过代谢物 12- 羟基二十碳四烯酸（ 12-HETE ）直接抑制 CD8 + T 细胞抗肿瘤功能的新机制，为克服 MASH-HCC 免疫治疗抵抗提供了新的潜在靶点。

为了探究肝脏代谢重编程对 MASH-HCC 的影响，研究团队首先通过多数据集联合分析发现，糖异生途径限速酶 PCK1 在 MASH-HCC 中显著低表达。这一现象在 MASH-HCC 临床样本和小鼠模型中得到验证，提示 PCK1 可能对 MASH-HCC 起保护作用。进一步通过单细胞转录组测序与多色免疫荧光分析发现，肝细胞 PCK1 缺失导致肿瘤组织中 CD8 + T 细胞功能障碍；而清除 CD8 + T 细胞则逆转了 PCK1 过表达对 MASH-HCC 的保护作用，表明 PCK1 通过增强 CD8 + T 细胞功能来抑制 MASH-HCC 进展。

PCK1 缺失的肿瘤细胞如何调控 CD8 + T 细胞功能？研究人员通过非靶标代谢组学等实验发现， PCK1 缺失通过升高活性氧（ ROS ）增强了 ALOX15 酶活性，促进了花生四烯酸途径代谢物 12-HETE 大量产生。该代谢物被 CD8 + T 细胞摄取，并直接结合转录因子 BACH1 ，激活 p38/MAPK 信号通路，进而抑制 CD8 + T 细胞效应功能。最终，在 MASH-HCC 小鼠模型中，过表达肝细胞 PCK1 或抑制 12-HETE 的产生，均可重塑肿瘤免疫微环境、增强 CD8 + T 细胞抗肿瘤功能，并显著提高免疫检查点抑制剂疗效。

综上所述，该研究聚焦 MASH-HCC 免疫 治疗 应答不佳这一临床痛点，首次提出肝细胞代谢酶 PCK1 通过代谢物 12-HETE 直接调控 T 细胞功能的新范式，揭示了 12-HETE 以 “ 配体 - 转录因子 ” 直接互作的非经典方式抑制 CD8 + T 细胞效应功能，拓展了代谢 - 免疫调控的理论认知。基于此，研究团队提出靶向 “PCK1-12-HETE” 代谢轴以克服免疫治疗抵抗的新策略，为开发精准联合疗法提供了重要分子靶点与干预思路。

肝细胞 PCK1 缺失通过代谢物 12-HETE 抑制 CD8 + T 细胞功能促进 MASH-HCC 进展模式图

重庆医科大学感染性疾病分子生物学教育部重点实验室唐霓教授和黄爱龙教授、基础医学院金艾顺教授以及附属第一医院李小松教授为该论文的共同通讯作者。重庆医科大学伍康博士后、汪凯研究员、附属妇女儿童医院李罗博士后、重庆大学附属肿瘤医院刘异博士后为该论文的共同第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1136/gutjnl-2024-334562

制版人：十一

参考文献

1 Wang X, Zhang L, Dong B. Molecular mechanisms in MASLD/MASH-related HCC.Hepatology.2025; 82(5):1303-1324. doi: 10.1097/HEP.0000000000000786

2 Ju Y, Xu K, Chen X, et al. Metabolic-immune microenvironment crosstalk mediating ICI resistance in MASH-HCC.Trends Endocrinol Metab.2025; S1043-2760(25)00146-8. doi: 10.1016/j.tem.2025.06.008

3 Ye Q, Liu Y, Zhang G, et al. Deficiency of gluconeogenic enzyme PCK1 promotes metabolic-associated fatty liver disease through PI3K/AKT/PDGF axis activation in male mice.Nat Commun.2023; 14:1402. doi: 10.1038/s41467-023-37142-3

4 Gu L, Zhu Y, Watari K, et al. Fructose-1,6-bisphosphatase is a nonenzymatic safety valve that curtails AKT activation to prevent insulin hyperresponsiveness.Cell Metab.2023; 35:1009-1021.e9. doi: 10.1016/j.cmet.2023.03.021

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