Noyori不对称氢化反应

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1980年，T.S.R. Noyori及其团队报道了在 BINAP-Rh络合物催化下α-(酰基胺基)烯丙酸（酯）进行不对称氢化高对映选择性得到相应的氨基酸衍生物。然而，这类Rh催化剂只能用于合成氨基酸，氢化速率非常慢，对于每个底物如果要实现高对映选择性，都要仔细筛选条件。几年后，他们制备了BINAP-Ru(II)二羧酸络合物，用于不对称还原各类烯烃。[RuX2(BINAP)]类催化剂可以用于催化官能团化的酮的不对称还原，其中C=O官能团附近的氮、氧和卤素原子的配位直接影响了反应活性和产物的立体选择性。在BINAP-Ru(II)类络合物催化下，利用氢气对官能团化的烯烃和酮进行不对称氢化还原的反应被称为 Noyori不对称氢化反应 。

野依良治（R. Noyori）氢化催化剂是指手性双膦配体BINAP与金属钌（Ru）配位形成的手性络合物。此类催化剂可以还原脱氢氨基酸、烯胺、不饱和羧酸、酮酸酯和简单酮等化合物。野依良治因对不对称氢化反应的贡献与夏普莱斯共享了2001年诺贝尔化学奖。Noyori等人发展的[Ru（II）-(BINAP)]类催化剂可根据阴离子的不同主要分为：[Ru(OAC)2(BINAP)]、[RuX2(BINAP)]（或[Ru(arene)(BINAP)]X; X=Cl、Br或I）和[RuCl2(BINAP)(diamine)]。这三种催化剂前两种的稳定性较差，要保存在惰性气体氛围中，第三种稳定性较好。

反应特点：一、BINAP是一种C2-轴对称构象的双膦配体，有两种对映体形式；二、BINAP-Ru(II)络合物催化剂容易制备，催化剂用量小；三、α,β-不饱和或β,γ-不饱和羧酸的还原反应通常以醇为溶剂，对映选择性的程度和底物的取代形式和氢化压力有关；四、烯丙醇或高烯丙醇的氢化具有高对映选择性；五、官能团化的酮的氢化还原产物的手性是可预测的，而底物中原来就存在的手性中心会明显影响结果；六、1,3-二酮通过先得到手性β-羟基酮的双氢化还原，可以生成几乎100% ee值的反式1,3-二醇；七、β-酮酯是非常好的不对称氢化底物；八、具有结构不稳定α-手性中心的外消旋β-酮酯可以在碱的存在下通过构型的原位反转转化为具有高选择性的单一立体异构体(动态动力学拆分)。

一、[RuOAc2(BINAP)]催化剂

[RuOAc2(BINAP)]催化剂在烯酰胺、不饱和羧酸和异丙醇等的不对称氢化中表现出极高的手性诱导能力和催化活性。

催化循环

反应实例

【J. Am. Chem. Soc., 1986, 108, 7117】

【J. Org. Chem.1987, 52, 3174】

【J. Am. Chem. Soc.1987, 109, 1596-1598】

【Tetrahedron 2007, 63, 2712-2723】

【J. Org. Chem. 2013, 78,5768–5774】

二、[RuX2(BINAP)]类催化剂

在β-酮酸酯氢化反应中，[Ru(OAC)2(BINAP)]几乎是无效的，而含有卤离子的[RuX2(BINAP)]类催化剂对该底物的催化却非常有效。另外对α-位羟基、烷基，二烷基胺基、卤素等官能团的酮类底物同样表现出了很好的催化活性和对映选择性。此类羰基化合物的不对称还原中，氢气压力一般要求在50-100atm范围内，甲醇或乙醇作为溶剂，催化剂的转化数（底物与催化剂的物质的量之比）可达到2000以上，对β-酮酸酯的氢化，产物ee值在98%以上，其他底物的ee值也在92%以上。

反应机理

[RuX2(BINAP)]先在氢气作用下形成单氢钌配合物，才参与到催化循环中。产物的对映选择性在于，羰基在氢离子活化后，负氢在羰基碳的Si-面还是Re-面。

反应实例

【J. Am. Chem. Soc., 1987, 109 (19), pp 5856–5858】

【J. Am. Chem. Soc., 1988, 110 (2), pp 629–631】

【Tetrahedron Lett. 1988, 29, 1555】

【J. Am. Chem. Soc., 1989, 111, 9134】

【J. Am. Chem. Soc.1997, 119, 22-26】

【Org. Lett. 2002, 4, 3719-3722】

【Tetrahedron Lett.1997, 38, 849-852】

【Tetrahedron: Asymmetry 2008, 19, 2620-2631】

三、[RuCl2(BINAP)(diamine)]催化剂

[RuCl2(BINAP)(diamine)]催化剂的制备一般分为两步：首先BINAP与[RuCl2(benzene)]2在DMF溶液中配位，然后在加入手性双胺（diamine）得到相应的催化剂。此催化剂是Noyori在1995年发现的一种新型催化剂，它对简单酮化合物的不对称氢化非常有效。它在苯乙酮的氢化中，转化数（底物与催化剂的物质的量之比）可达到2400000。在碱（如叔丁醇钾）存在下，以异丙醇为溶剂，各种芳酮、杂环芳酮、不饱和酮等均可以被高效、高对映选择性地氢化，产物的ee值高达99%。

BINAP与手性胺必须构型匹配：BINAP类配体中，磷原子所连苯基上有3,5-二甲基取代时（Xyl-BINAP），手性诱导效果最佳。手性二胺配体主要是环己二胺（DACH），1,2-二苯基乙二胺（DPEN）和1,1-二（4-甲氧基苯）-2-异丙基-1,2-乙二胺（DaiPEN）。(R)-Xyl-BINAP与(R)-DaiPEN或者(S)-Xyl-BINAP与(S)-DaiPEN组合的催化剂的效果最佳。

此类催化剂的反应中通常要加入强碱，因此不能用于对碱敏感的酮的氢化。但最近Noyori发展了一类不需要加碱的手性钌-双膦双胺催化剂[RuH(BH4)(BINAP)(diamine)]。该催化剂可以在中性条件下实现简单酮的不对称氢化，但反应速度较慢。

反应机理

产物的构型和对映选择性由双氢配位化合物J将氢通过六元过渡态L转移到酮羰基这一过程决定的。该反应中异丙醇(IPA)作为还原剂，可以使得该反应在室温进行，十分简便。另外除了IPA-KOH的组合外，HCO2H-Et3N也经常作为还原剂组合使用。

反应实例

【J. Am. Chem. Soc., 1995, 117 (9), pp 2675–2676】

【Eur. J. Org. Chem. 1999, 2315-2321】

【Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40,40-73】

Air present in a 1-L stainless steel autoclave1,2 equipped with a mechanical stirring blade, a pressure gauge, and a gas inlet tube attached to a hydrogen source was replaced by argon.3 Acetophenone (3) (102.1 g, 0.85 mol)4 in 2-propanol (160 mL)5 which had been degassed by three freeze–thaw cycles and trans-RuH(η1-BH4)[(S)-xylbinap][(S,S)-dpen] [(S,SS)-2] (9.0 mg, 0.0085 mmol) in benzene (3 mL) were added under a stream of argon by cannula to the autoclave which had been heated at 45 °C.6 Air present in the gas inlet tube was removed by flushing with a stream of hydrogen.7 The vessel was pressurized to 8 atm and then the reaction mixture was vigorously stirred at 45 °C6 for 7 h. After cooling to room temperature, the hydrogen gas was carefully vented. The yield and enantiomeric excess (ee) of (R)-1-phenylethanol were determined by GC analysis to be 100 and 99%, respectively.

【J. Am. Chem. Soc., 2002, 124 (23), pp 6508–6509】

【J. Am. Chem. Soc., 2005, 127 (23), pp 8288–8289】

【Org. Synth. 2005, 82, 10】

参考资料

一、《有机人名反应、试剂与规则》，黄培强等编，P254-260。

二、Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, LászlóKürti and Barbara Czakó, Noyori asymmetric hydrogenation, page 316-317。

三、Name Reactions （A Collection of Detailed Reaction Mechanisms）, Jie Jack Li, Noyori asymmetric hydrogenation，page 440-442。