免疫 “初体验”：小时候得的流感，居然影响一辈子免疫力！

每年夏天，密歇根大学安娜堡分校的流行病学家奥布里・戈登都会在尼加拉瓜首都马那瓜待上一个月 —— 彼时当地正值雨季，但戈登关注的是另一种 “季节”：“尼加拉瓜的流感高发期可能在六七月。”

自 2011 年起，她与同事在可持续科学研究所（总部位于加州奥克兰）的马那瓜研究点，持续追踪数百名参与 “尼加拉瓜儿科流感队列研究” 儿童的流感感染、疫苗接种及免疫反应情况。这项工作是更大规模的 “儿童流感疫苗接种与感染免疫解析（DIVINCI）研究” 的一部分，该研究在美国、尼加拉瓜和新西兰追踪了约 3000 名儿童，多数从出生起就纳入观察。研究人员通过分析抗体、免疫细胞和病毒基因组，试图破解人体对快速变异流感病毒免疫反应的奥秘。

流感病毒表面的蛋白质常会发生变异，因此人一生中会遇到多种略有不同的病毒株。但免疫系统向来 “墨守成规”—— 宾夕法尼亚大学微生物学家斯科特・亨斯利解释：“童年时期首次接触流感病毒后，身体产生的抗体反应会终身存在。”

这种现象被称为 “原始抗原印记（OAS）”：“抗原” 指病毒中能与抗体结合的部分，这一术语源于 20 世纪 50 年代的研究 —— 当时科学家发现，人体内循环的流感结合抗体，大多与童年时期流行的流感毒株相匹配。

猪流感和禽流感的出现，让人们得以观察到这种印记的实际作用：数十年前接触过相似流感毒株的人，会因此获得一定保护。但这种对 “旧抗体” 的偏好，究竟会帮助还是阻碍人体对当前毒株和更新疫苗的免疫反应，却难以预测。有证据显示，身体倾向于调动旧免疫反应对抗感染时，可能会降低识别病毒近期变异部分的能力。

如今，研究人员正努力明确 OAS 的生物学机制，进而设计出能利用这种机制 —— 或突破其限制、实现对更多流感毒株免疫的疫苗。像 DIVINCI 这样的纵向研究有望提供关键数据。芝加哥大学进化病毒学家萨拉・科比表示：“疫苗学的挑战在于，如何更好地利用人体已有的免疫记忆。” 不过，特朗普政府时期美国国立卫生研究院（NIH）的政策变动，让这些研究的未来资金支持变得不确定。

并非全然 “有害”

2016 年的一项研究清晰展现了 OAS 的益处，也让这一现象重新引发广泛关注。研究人员通过统计模型，将人们的出生年份与他们童年时期最可能首次接触的流感亚型关联起来。

最常见的流感类型是甲型流感，其亚型以表面的血凝素（H）和神经氨酸酶（N）蛋白命名，比如过去 100 年里主要流行的 H1N1、H2N2 和 H3N2。根据血凝素类型，感染人类的甲型流感亚型可分为两组：1 组包含 H1、H2、H5，2 组包含 H3、H7。

亨斯利指出，多数人在 3 岁前就会首次接触流感，因此 “出生年份是判断童年首次流感暴露情况的可靠指标”。例如，1918 年至 1957 年间出生的人，童年时期最可能接触的是引发 1918 年流感大流行的 H1N1 毒株。

研究人员将这一概率数据，与 20 世纪 90 年代至 21 世纪初出现的两种禽流感亚型（H5N1 和 H7N9）的流感监测数据结合分析，发现童年早期接触过 1 组病毒的人，晚年对 1 组的 H5N1 病毒防护力最强；同理，首次接触为 2 组病毒的人，对 2 组的 H7N9 病毒更具抵抗力。研究人员将这种保护作用称为 “免疫印记”—— 它常与 OAS 互换使用，但免疫印记强调童年流感暴露对整个免疫系统的影响，而非仅针对抗体水平。

后续多项研究揭示了抗体在这种印记保护中的作用：血液中的抗体能阻止流感病毒附着并感染细胞。2025 年发表的一项研究中，科比、亨斯利团队发现，1968 年前出生（大概率印记了 1 组病毒）的人，体内能结合、阻断或中和 H5N1 毒株的抗体水平最高。

研究人员还分析了 H5N1 疫苗临床试验中的血液样本：老年人体内的 H5 中和抗体水平本就较高，疫苗仅能轻微提升；而儿童的抗体水平起点低，接种后显著上升。亨斯利表示，若 H5N1 引发大流行，公共卫生部门应优先为儿童接种疫苗。

此前的印记研究多聚焦于甲型流感血凝素蛋白的抗体反应，但亨斯利、科比团队发现，免疫系统对甲型流感另一种表面蛋白 —— 神经氨酸酶，也存在印记抗体反应。同时，澳大利亚墨尔本大学免疫学家马里奥・库察科斯团队的研究显示，免疫印记还会影响针对乙型流感（较不常见的流感类型）的循环抗体水平。

免疫记忆的运作机制

循环抗体只是对抗流感的第一道防线，B 细胞和 T 细胞等免疫细胞也能记住过往感染，快速抵御熟悉的病原体 ——OAS 和免疫印记在免疫细胞的 “唤醒” 过程中至关重要。

1956 年，首次描述 OAS 的研究团队发现：给受试者接种不同甲型流感毒株的疫苗后，他们体内针对童年时期接触过的毒株的抗体水平会大幅上升；虽然也会产生针对疫苗毒株的抗体，但数量通常少于童年流感特异性抗体。

免疫学家如今明白，这种现象是正常免疫记忆与病毒快速变异共同作用的结果：记忆 B 细胞能记住流感蛋白的三维结构（称为 “抗原表位”），亨斯利认为 “这可能就是如今所说的免疫印记的免疫学基础”。

但流感病毒的抗原表位不断变化，给这一过程带来干扰：记忆 B 细胞能高效产生抗体，可能让新接触病毒的初始 B 细胞失去识别新表位、形成新记忆的机会。这对每年的流感疫苗来说是个问题 —— 流感疫苗本就是为了应对病毒变异产生的新表位，激发针对性免疫力。

研究人员尚不清楚初始 B 细胞和记忆 B 细胞的这种竞争，在感染或接种疫苗时会达到何种程度，但动物实验提供了一些线索。

2023 年，洛克菲勒大学免疫学家加布里埃尔・维克托拉团队发现：当动物连续接触两种相同或高度相似的毒株时，记忆 B 细胞更易在免疫反应中占据主导。例如，先感染 PR8 流感毒株、数月后接种 PR8 血凝素疫苗的小鼠，90% 的抗体都来自记忆 B 细胞。维克托拉说：“几乎所有免疫反应都被旧记忆细胞主导了。”

但如果给曾感染 PR8 的小鼠接种血凝素相似度仅 90% 的疫苗，记忆 B 细胞和初始 B 细胞产生的抗体比例会降至约 50:50。研究团队用更多与初始毒株相似度更低的血凝素蛋白重复实验，发现相似度越低，初始 B 细胞产生的抗体比例越高。

免疫印记的 “代价”

维克托拉的研究表明，当记忆 B 细胞对高度熟悉的流感蛋白产生反应时，能响应该蛋白的初始 B 细胞会减少。“目前最大的争议是，这是否是件坏事。” 维克托拉说。

关键在于印记抗体结合的是病毒的哪些表位。库察科斯解释：“如果抗体针对的是病毒中保守且具有中和作用的部分，这种印记就是保护性的；但如果记忆 B 细胞和抗体瞄准的是病毒感染无关的部分，这种印记就会降低人体的防护能力。”

2020 年，亨斯利和科比团队的研究显示，童年时期接触过 20 世纪 60-70 年代流行的 H3N2 毒株的中年人，可能更易感染 2014 年出现的 H3N2 新毒株。研究发现，各年龄段人群都有能结合新 H3N2 毒株的抗体，但中年人身上的这类抗体在实验室实验中，中和病毒的能力普遍较弱。

不过，即使抗体无法阻止感染，仍能帮助对抗病毒。亨斯利表示，最初产生弱结合力抗体的记忆 B 细胞，每次接触流感病毒时都会发生突变，并经过筛选，最终产生特异性强、结合力高的抗体。

但如果记忆 B 细胞 “库” 过于聚焦病毒蛋白的某个小特征，一旦该特征发生突变，就会带来麻烦。2013-2014 年流感季就出现了这种情况：当时 H1N1 毒株占主导，“那个季节，中年人感染流感的时间更早、人数更多。” 科比说。一些出生于 20 世纪 60-70 年代的人，其免疫反应印记集中在 H1N1 的某个特定区域，而新 H1N1 毒株该区域发生突变，导致他们更易感染。有证据显示，美国和加拿大的这一年龄群体在 2015-2016 年流感季的疫苗保护效果下降，可能就是因为免疫印记阻碍了他们对当年疫苗毒株产生免疫力。

DIVINCI 等纵向研究有望阐明免疫印记对流感疫苗效果的影响，以及每年接种疫苗如何塑造流感免疫力。该研究的主要研究者之一、华盛顿大学弗雷德・哈钦森癌症中心免疫学家保罗・托马斯表示，研究目标是 “弄清这些免疫反应如何形成，以及它们在后续感染或接种疫苗时的作用潜力”。

但 DIVINCI 研究人员不确定还能收集数据多久。2025 年 5 月，NIH 宣布不再为包含外国分包合同的项目提供资助，导致该研究的新西兰站点失去了 NIH 资金支持（新西兰公共卫生与法医科学研究所将资助该站点至 2026 年春季）。

托马斯和戈登一直在寻找填补资金缺口的方法，以便持续追踪那些流感病史记录详尽的儿童 —— 只有等这些孩子成年后再次感染或接种疫苗，研究人员才能准确判断童年免疫印记的影响。

尼加拉瓜首批纳入研究的儿童如今已 14 岁，戈登希望能再追踪他们五年：“一个重要的目标触手可及，但能否实现仍不确定，至少可以说，这让人很沮丧。”

免疫记忆的规则

受 2020 年起新冠疫情封锁措施的影响，DIVINCI 研究的两个站点中，有部分儿童首次接触流感的时间比正常情况晚得多。托马斯说：“有些孩子前五次接触流感都是通过接种疫苗，还有些孩子则是通过自然感染。”

目前的流感疫苗包含甲型流感的 H1N1、H3N2 毒株以及一种乙型流感谱系。戈登表示，DIVINCI 的研究数据将有助于明确：感染前接种疫苗，能否让儿童免疫系统对疫苗中的所有毒株形成印记，还是会干扰印记的形成。

这些问题的答案，对希望利用 OAS、开展早期疫苗接种的研究人员至关重要。亨斯利说：“如果能研发出包含多种流感抗原的多价疫苗，就能将‘原始抗原印记’转化为‘诱导免疫的福音’。”

亨斯利团队已设计出一种信使 RNA（mRNA）疫苗，能让小鼠和雪貂对甲型流感已知的 18 种血凝素和乙型流感的 2 种血凝素产生免疫力，并保护它们免受 H1N1 感染。亨斯利计划开展 Ⅰ 期安全性试验，测试仅表达 5 种血凝素的疫苗版本在成年人中的效果。

与此同时，杜克大学医学院的免疫学家托尼・穆迪团队正在非人灵长类动物身上测试包含 20 种血凝素的疫苗。尚未发表的研究结果显示，该疫苗能让已被过往流感感染印记的动物，产生高水平、多样化的抗体。“所有针对不同抗原的免疫反应都被激活了。” 穆迪说。

亨斯利认为，mRNA 疫苗或许能克服 OAS 的限制，因为它们引发的免疫反应比其他疫苗更持久 —— 让初始 B 细胞有足够长的时间接触病毒抗原，即便记忆 B 细胞在发挥作用，初始 B 细胞也能产生抗体。“我们还要看看这在人类身上是否同样成立。” 他说。

穆迪团队仍在研究：如果动物首次接触流感是通过 20 种血凝素疫苗，会产生怎样的效果？这种广泛的抗体反应是否会带来潜在损失？“初始印记是广泛一些好，还是强烈一些好？” 他说，“我们真正想知道的是免疫记忆的规则 —— 因为我们的研究都要遵循这些规则。”

参考来源：https://www.nature.com/articles/d41586-025-03606-3

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