前列腺癌协同靶向治疗：打破单药局限，重塑抗癌格局

全球范围内，前列腺癌是男性第二大常见确诊癌症，也是第五大死亡原因。雄激素剥夺治疗（ADT）是前列腺癌的常用治疗方法，但其疗效常因耐药性的产生而受限，导致生存获益降低。免疫治疗在实体瘤治疗中显示出巨大潜力，然而其尚未在前列腺癌患者中展现出具有临床意义的改善。基于此，探索协同增强前列腺癌免疫治疗疗效的新策略势在必行。近期，发表于Nature Reviews Urology的综述文章《Synergistic targeting strategies for prostate cancer》，系统阐述了免疫治疗、靶向治疗与基因治疗的协同机制，提出全新协同靶向模型，为前列腺癌治疗提供了新方向。

三大主要治疗手段作为单一疗法对前列腺癌的治疗效果有限

免疫治疗：具有适度抗肿瘤活性，但需突破前列腺癌“冷肿瘤”限制

T细胞生效并杀伤癌细胞需经历多个步骤，包括抗原呈递、T细胞活化、迁移与肿瘤部位浸润、穿越间质最终与肿瘤细胞相互作用并摧毁之，这一过程被称为“癌症-免疫循环”。前列腺癌属“冷肿瘤”，具有低免疫细胞浸润、低免疫原性反应和低免疫治疗应答性。而这种“冷肿瘤”特性阻断了“癌症-免疫循环”。虽已开发出免疫检查点阻断（ICB）和双特异性T细胞衔接器（BiTEs）等免疫疗法以增强T细胞与肿瘤细胞的相互作用，但T细胞是否被激活、成功浸润并穿越肿瘤组织间质仍不明确。嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T细胞疗法）和部分旨在激活T细胞的癌症疫苗仍缺乏特异性，限制了其在前列腺癌中的抗肿瘤活性。因此，探索激活免疫抑制性肿瘤微环境（TME）、促进T细胞活化与浸润、有效增强现有免疫疗法的策略可能是未来研究方向。

药物靶向治疗：精准靶向列腺癌进展的关键信号通路，但耐药性有待解决

药物靶向治疗通过阻断驱动前列腺癌进展的关键通路已被广泛报道，但单一靶向疗法通常效果有限且长期使用会诱发耐药性。绝大多数靶向治疗最终会诱导耐药性产生，其机制可归因于雄激素受体（AR）蛋白变异、相关基因突变或信号通路间的代偿性调节。目前尚无有效方法克服晚期前列腺癌的耐药性及改善临床结局，这是所有靶向疗法面临的挑战。

基因靶向治疗：调控基因表达，需提升特异性与疗效

基因靶向治疗是一种通过递送外源遗传物质以修饰具有特定基因改变的宿主靶细胞的方法。癌症基因靶向治疗旨在减缓癌细胞生长或杀死癌细胞。而该疗法应用于前列腺癌需解决特异性与疗效问题。目前单基因治疗已显示出临床活性并具有未来发展潜力。因此，靶向治疗或基因治疗与免疫疗法的联合协同效应值得深入探究。

协同靶向策略：打破局限，重塑抗癌格局

协同靶向治疗策略的核心逻辑：1）药物靶向治疗和基因治疗可直接破坏前列腺癌细胞，导致抗原和促炎细胞因子释放，进而促进免疫细胞向肿瘤病灶募集、扩增和浸润；2）免疫治疗增强免疫细胞的活化，通过激活肿瘤特异性免疫反应来破坏肿瘤细胞；3）部分药物靶向治疗和基因治疗对促进免疫细胞活化及调节免疫抑制性TME具有直接作用，可协同增强免疫治疗的疗效。由此提出：免疫治疗发挥“外部辅助”作用，而药物靶向治疗和基因治疗被视为“内部攻击”，两者协同破坏肿瘤细胞。

药物靶向治疗+免疫治疗

• 雄激素受体信号抑制剂（ARSIs）+免疫治疗：ARSIs被认为是抑制前列腺癌生长和进展的关键药物，多项研究显示，ARSIs在改善免疫疗法效果方面具有积极作用，但临床前研究表明，在恩扎卢胺耐药的前列腺癌细胞中，包括α干扰素（IFNα）和γ干扰素（IFNγ）反应、炎症反应及细胞趋化在内的免疫相关信号通路受到抑制。由于具体机制尚不明确，恩扎卢胺及其他ARSI在前列腺癌免疫调节中的作用仍需进一步探索。

• 靶向表观遗传修饰+免疫治疗：针对表观遗传修饰与免疫疗法联合治疗前列腺癌的临床试验尚未开展，但多项临床前研究发现，靶向抑制肿瘤进展的表观遗传修饰可通过多种机制在缓解前列腺癌的免疫抑制性TME中发挥重要作用，这或许会推动未来相关治疗试验的进行。

• CDK4和CDK6抑制剂+免疫治疗：评估CDK4-CDK6抑制剂与免疫疗法联用的临床前研究及临床试验多集中于前列腺癌以外的实体瘤。但现有证据已证实CDK4-CDK6抑制具有增强免疫促进效应的潜力。目前一项评估阿贝西利联合阿替利珠单抗治疗mCRPC患者疗效与安全性的临床试验正在进行中，但已停止招募受试者。

• 其他联合方案，如Wnt-β-连环蛋白+免疫治疗及靶向酪氨酸激酶+免疫治疗也均在前列腺癌治疗中显示出协同效应，但多数尚未开展临床试验。

基因治疗+免疫治疗

基因疗法作为另一种“内部攻击手段”，已与免疫疗法联合应用于前列腺癌治疗中以增强其疗效。除直接破坏肿瘤细胞外，基因疗法还能增强免疫疗法的效果。与靶向治疗联合免疫疗法相比，基因疗法联合免疫疗法的研究及报道相对较少，但其在前列腺癌治疗中具有潜在的临床活性。联合方案包括：免疫调节基因疗法+免疫治疗、纠正性基因疗法+免疫治疗以及溶细胞性基因疗法+免疫治疗。

小结

前列腺癌的治疗已从“单药时代”迈入“协同时代”。免疫治疗、药物靶向治疗、基因治疗的协同，不仅能打破“冷TME”、逆转耐药，更能为患者带来长期生存获益。随着临床研究的深入，协同靶向策略将逐步成为晚期前列腺癌的标准治疗，为患者重塑抗癌信心。

参考文献

Li X, Han Z, Ai J. Synergistic targeting strategies for prostate cancer. Nat Rev Urol. 2025 Oct;22(10):645-671. doi: 10.1038/s41585-025-01042-6. Epub 2025 May 20. PMID: 40394240.

审批编号：CN-174004

有效期：2026-3-15

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编辑：Rosewei

审校：Rudolf

执行：Zelda

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