Nature：人类生殖道发育的时空细胞图谱

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

人类生殖道是物种延续和整体健康的核心。它的发育涉及复杂的性特异性、组织图案化和形态发生过程。如果这些过程被干扰，可能导致终身问题（例如不孕症）。然而，由于伦理和技术限制，过去的研究多依赖于小鼠模型，人类数据匮乏。

近日，威康·桑格研究所的研究人员在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Spatiotemporal cellular map of the developing human reproductive tract 的研究论文。

该研究分析了 89 个人类胎儿样本（6-21 孕周），覆盖了性别分化的关键阶段，通过单细胞和空间多组学技术，首次绘制了人类生殖道在出生前发育期的全面细胞图谱。这项研究不仅揭示了生殖器官如何从无到有地形成，还发现了性别二态性发育的关键机制，为发育生殖障碍的成因及潜在治疗方法提供了宝贵见解。

方法创新：如何“看到”细胞级别的发育过程？

研究团队使用了多种前沿技术：

• 单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）：分析了超过 50 万个细胞，识别细胞类型和基因表达。

• 空间转录组学：通过 10x Visium 和原位测序，将基因表达定位到组织中的具体位置。

• 染色质可及性分析（scATAC-seq）：揭示基因调控机制。

这些技术的结合，使得研究人员能够像看地图一样，追踪细胞如何分化和移动。例如，他们识别出了 52 种生殖道特异性细胞类型，包括 Müllerian 管和 Wolffian 管的上皮和间充质细胞。

关键发现：生殖道发育的“秘密代码”

1、性别二态性的起源：为什么男女生殖道不同？

在早期发育中（约 9-10 孕周前），男性和女性胚胎都拥有 Müllerian 管和 Wolffian 管。但随后，性染色体和激素驱动了性别特异性发育：在男性中，Müllerian 管退化，Wolffian 管发育成附睾等；在女性中，则相反。该研究通过空间数据捕捉到了这些退化过程的细胞痕迹。

2、HOX 基因的“地址码”：如何决定器官位置？

HOX 基因像邮政编码一样，指导器官沿头尾轴区域化。在人类中，研究团队发现胸腔 HOX 基因（例如 HOXA7）在输卵管和附睾的头部表达，而腰骶 HOX 基因（例如 HOXA9）在尾部表达。这修正了小鼠模型中的认知，并提示人类特有模式。

3、器官区域化：输卵管和附睾的“功能区”早在胎儿期就奠定

成人输卵管和附睾的非纤毛上皮有区域化功能，例如支持精子成熟。研究发现，这种区域化在胎儿期（10-21 孕周）就已建立，并通过转录梯度体现。甚至，这些模式在成人组织中依然存在。

4、环境干扰的脆弱点：化学物质如何影响发育？

该研究还评估了内分泌干扰物（例如 BPA 和邻苯二甲酸盐）的潜在影响。通过胎儿来源的子宫类器官实验，发现这些化学物质能诱导上皮细胞纤毛化，模拟雌激素效应。这提示，发育关键窗口期暴露于环境化学物质可能导致长期健康风险。

应用与展望：从图谱到治疗

这项图谱资源已开源（www.reproductivecellatlas.org），可用于：

• 疾病研究：将已知遗传变异与发育细胞类型关联，解释不孕症或先天畸形。

• 药物开发：识别易受药物影响的细胞类型，避免发育毒性。

• 再生医学：指导体外模型构建，模拟疾病过程。

这项研究不仅提供了人类生殖道发育的“地图”，还揭示了生命早期的精细调控。通过在细胞水平上绘制性别特异性生殖道区域化和分化的图谱，这项研究为发育生殖障碍的成因和潜在治疗方法提供了有价值的见解。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09875-2