上海
编者按：癌症仍是全球主要死因之一，国际癌症研究机构（IARC）的数据显示，2022年肺癌以约250万例新增病例数成为全球最常见的癌种，同时它也是癌症致死的首要原因。近年来科学界发现了一系列肺癌相关突变，对应的靶向疗法应运而生，改写了肺癌治疗格局。作为全球医药创新的赋能者，药明康德一直以来依托一体化、端到端的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴，推进肺癌等各类疾病的创新疗法开发，加速造福病患。
在肺癌中，非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的类型。由于早期症状隐匿、易与普通呼吸道疾病或长期吸烟带来的不适混淆，NSCLC往往难以及时确诊。大多数患者在确诊时已处于晚期，治疗选择受限，因此寻找更有效的新疗法显得尤为迫切。
近年来，NSCLC背后的生物学机制正逐渐成为研究重点。在众多潜在致病机制中，
STK11突变吸引了研究者的关注。
图片来源：123RF
STK11基因编码一种高度保守的激酶，通过调控细胞代谢与极性发挥抑癌作用。其功能缺失突变在多种癌症中均有发生，尤其在NSCLC中较为常见。在NSCLC中，该突变会显著削弱患者对于抗PD-1/PD-L1等免疫治疗的应答。研究显示，STK11突变的肺腺癌患者在接受抗PD-(L)1治疗后，其缓解率和生存期均明显低于不携带该突变的患者。因此，为
STK11突变型肺癌患者开发新型治疗药物已成为临床迫切需求。
动物模型研究进一步验证了这一现象。小鼠实验表明，
STK11缺失会加速肿瘤生长，并诱导对抗PD-1治疗的耐药性。在以往的小鼠实验中，研究人员通过CRISPR筛选发现，敲除HDAC1能有效逆转STK11缺失导致的抗PD-1治疗耐药性，提示HDAC1可能是克服
STK11缺陷相关免疫治疗耐药的潜在干预靶点。
基于这一发现，针对HDAC1的新药研发正在积极推进。公开资料显示，全球已有数十条靶向HDAC1的抗癌管线处于不同研发阶段，其中部分候选药物已启动临床试验。
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在近期的一项研究中，研究人员开发了一种具有高度选择性的HDAC1抑制剂，其可特异性抑制HDAC1同时不影响其他HDAC复合体的功能，从而降低潜在的脱靶毒性。
研究表明，该分子联合抗PD-1治疗可重塑肿瘤细胞的基因表达模式，塑造出更具活性、更利于免疫反应的肿瘤微环境。
STK11缺陷的肿瘤小鼠模型中，该分子联合抗PD-1治疗显著增强了抗肿瘤效果，部分模型甚至实现了肿瘤完全消退。在针对
STK11缺陷型肿瘤患者的初步临床试验中，联合治疗方案也显著延长了无进展生存期。整体来看，该药物整体耐受良好。根据论文，药明康德为该研究提供了赋能。
综上所述，该联合治疗策略不仅为
STK11突变的NSCLC患者提供了新的希望，也为克服免疫治疗耐药这一普遍性临床难题开辟了重要的研究方向。
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