那些按下“自毁按钮”的细胞，为何又活下来了？

死亡后的再生

如同浴火重生的凤凰一般，我们的皮肤组织，还包括覆盖体内各类器官的多种上皮组织，都能在经历死亡与破坏后，以一次爆发式的再生作为回应。这种现象被称为“代偿性增殖”。

代偿性增殖是一种再生性反应，发生于创伤导致的大规模细胞死亡之后。对这种现象的科学描述最早可以追溯到20世纪70年代，科学家在果蝇（

Drosophila

科学家推测，这种现象是通过增强幸存细胞的增殖来实现的，但其背后的具体分子机制却始终未被阐明。在一项新发表于《自然·通讯》杂志的研究中，一个研究团队破解了这一困扰科学界数十年的谜题，揭示了组织在遭受严重损伤后仍能实现再生的分子机制。

既能杀死细胞，也能推动再生

故事要从细胞程序性死亡说起。这是一种由基因调控的过程，在多细胞生物的发育与维持内稳态过程中，用于清除不需要的细胞或具有潜在危险的细胞。这种过程的紊乱，与多种疾病有关，其中包括癌症以及神经退行性疾病等。

细胞凋亡是动物发育过程中最常见的细胞程序性死亡形式，当细胞衰老、受到损伤，或接收到终止自身生命的信号时，这一过程便会被触发。

从生化层面看，细胞凋亡的标志是胱天蛋白酶（caspases）的激活：一个起始子胱天蛋白酶（initiator caspase）通过激活效应物胱天蛋白酶（effector caspases），来启动死亡通路，效应物胱天蛋白酶随后会将细胞内的蛋白质切割、分解。

尽管多项研究已经明表明胱天蛋白酶在细胞调往中发挥关键作用，但一些研究还发现胱天蛋白酶也参与了多种对生命至关重要的、并不导致细胞死亡的生理过程。

这些发现促使研究人员提出一个假设：胱天蛋白酶或许也参与了“代偿性增殖”？事实上，已经有研究提出胱天蛋白酶可能参与其中，但具体的分子机制仍不清楚。

按下自毁按钮却没死的细胞

在新的研究中，研究团队重复了用电离辐射照射果蝇幼体的经典实验。他们的目标是找出那些按下了“自毁按钮”，却依然存活下来的细胞。借助先进的遗传学技术，他们以前所未有的精细程度追踪了上皮组织的再生过程。

他们使用一种延迟型传感器，可以标记那些起始子胱天蛋白酶已被激活、但仍然在辐射后存活下来的细胞。通过这种方法，他们发现了一类新的细胞群体，这类细胞不仅在辐射中存活了下来，还迅速增殖，修复受损组织，并在48小时内补充了近一半的组织结构。研究人员将这类细胞命名为DARE细胞。

发育形成果蝇翅膀的上皮组织。在该组织接受4小时照射后，可以观察到少量幸存、具有抗凋亡能力的DARE细胞（左图中的红色标记）。约24小时后，这些细胞的数量达到峰值；而在48小时后，它们的后代（右图中的绿色和黄色标记）重新填充了整个组织。（图/Braun et al. / Nature Communications）

此外，研究人员还识别出了另一类具有抗凋亡能力的细胞，但与DARE细胞不同的是，它们并未激活起始子胱天蛋白酶。研究人员将这类细胞称为NARE细胞。NARE细胞最终也参与了组织再生，但它们无法单独完成这一过程：具体而言，研究人员观察到，当从系统中去除DARE细胞后，代偿性增殖现象就会完全消失。

另外，他们还发现，在再生的爆发过程中，组织中正在死亡的细胞同样发挥了作用——DARE细胞正是被这些濒死邻居释放的信号所激活的。

阻断死亡的分子开关

接下来，研究人员试图揭示：为何DARE细胞能够在足以诱导邻近细胞发生凋亡的辐射剂量下存活。

他们观察到，尽管这些细胞中的起始子胱天蛋白酶已经被激活，但细胞死亡过程在此被阻断，并未推进到下一个阶段。研究人员怀疑，一种被称为分子马达的蛋白质在其中起到了关键作用——它能够将起始子胱天蛋白酶锚定在细胞膜上，从而阻止其激活效应物胱天蛋白酶。

果然，当他们在实验中沉默这种分子马达后，DARE细胞随即进入死亡程序，组织再生也因此受到严重影响。此前已有研究表明，这种分子马达蛋白的过度激活与肿瘤生长密切相关，这暗示着它可能正是癌细胞逃避凋亡的机制之一。

后代的抗凋亡能力

众所周知，在放射治疗后重新生长的肿瘤往往表现出更强的侵袭性，也对后续治疗更加耐受。因此，研究人员想要弄清楚，在初次照射中存活下来的抗凋亡细胞，其后代是否能继承这种“抗死亡”能力。

结果发现，当同一组织接受第二次照射时，最初数小时内死亡的细胞数量仅为第一次照射时的一半，且其中绝大多数死亡细胞属于NARE群体。换言之，DARE细胞的后代表现出异常强的抗凋亡能力——它们对细胞死亡的抵抗力是原始组织细胞的7倍。这一发现或许有助于解释，为何肿瘤在放疗后复发时往往表现出更强的耐受性。

如何避免失控

在任何再生过程中，组织修复与过度生长之间都必须维持一种微妙的平衡。在研究的最后一部分，研究人员揭示了在损伤后的组织修复过程中，机体是如何防止失控生长的。

研究发现，这两类细胞会形成一个负反馈回路，从而有效防止组织过度生长：DARE细胞通过分泌生长信号，促进邻近NARE细胞的增殖；而作为反馈，NARE细胞则会分泌信号来抑制DARE细胞的生长。

从果蝇到人类

研究人员表示，他们希望，从果蝇身上获得的信息能够被转化为对人体组织中生长调控与抗凋亡机制的理解。

许多癌症起源于失去正常生长控制的上皮细胞，而许多传统癌症疗法正是试图通过诱导细胞凋亡来促使这些细胞自我毁灭。

新的研究结果为理解这些治疗为何有时会失败，以及如何加以改进，提供了新的思路。同时，这些发现也指向了一些可能加速损伤后健康组织再生的新途径。

#参考来源：

https://wis-wander.weizmann.ac.il/life-sciences/resurrected-tissue

https://www.nature.com/articles/s41467-025-65996-2

#图片来源：

封面图&首图：Braun et al. / Nature Communications