Cancer Res丨陈礼明团队发现乳腺肿瘤脑转移新机制和潜在新疗法

乳腺肿瘤是我国和全球女性最主要的肿瘤类型 ， 有多种亚型，三阴性乳腺肿瘤（ TNBC ）是预后最差的乳腺肿瘤亚型，被称为“最毒”乳腺肿瘤【1】。乳腺肿瘤虽然有多种治疗性药物，但仍是造成女性死亡 的两 大癌症之一。超过 90% 的 乳腺 肿瘤患者死于肿瘤转移【2】。在乳腺肿瘤转移中，肿瘤细胞几乎可以扩散到身体的任何部位，其中大脑是乳腺肿瘤的常见转移部位， TNBC 则 是高发脑转移的亚型之一 （ 可高达 46% ）【3】。 尽管多模式全身疗法（包括手术、放疗、化疗、免疫疗法和靶向疗法）取得了 一定 进展，但乳腺肿瘤脑转移的预后仍不容乐观，预后生存极差 ， 特别是 TNBC 脑转移患者中位生存期仅有 4~6 个月【4】。 核心关键原因是： 乳腺肿瘤特别是 TNBC 脑转移，机制复杂不清，至今仍缺乏明确的分子标志物和药物靶点 来 用于开发有效的干预策略。

2022 年，陈礼明教授 团队在Proc NatlAcadSci U S A发表论文 ，以 TNBC 为模型发现命名脑特异 lncRNA-BMOR 并揭示 BMOR 抑制脑小胶质细胞介导的抗肿瘤免疫促进乳腺肿瘤转移性脑部定植中的功能机制，并开发靶向原创 BMOR 靶标的新药候选物可以有效抑制乳腺肿瘤细胞在脑部的转移性定植【5】【授权专利号： ZL202110615521.8 】。 2023 年，美国加州大学 Devon A. Lawson 教授团队在 Nat Cell Biol 上发表论文报导小胶质细胞促炎和抑制乳腺肿瘤癌脑转移的功能，发现小鼠缺失小胶质细胞抑制 NK 和 T 细胞免疫反应促进乳腺肿瘤脑转移，这些研究结果进一步论证了小胶质细胞在激活抗肿瘤免疫抑制乳腺肿瘤脑转移中的核心作用【6】。 然而 ，在乳腺肿瘤脑转移过程中， 乳腺肿瘤细胞如何 能够调控小胶质细胞的促炎、抗肿瘤功能以及 NK 和 T 细胞免疫反应 从而促进 乳腺癌细胞在 脑 部 转 移 性 定植的 分子 机制，目前尚不明确。

近日，南京医科大学附属肿瘤医院（江苏省肿瘤医院 / 江苏省肿瘤防治研究所 / 江苏省恶性肿瘤先进诊疗重点实验室）陈礼明教授团队在Cancer Research期刊 正式 发表了题为 CircADAMTS12 Inhibits the Anti-Tumor Activity of Microglia to Enable Metastatic Colonization in the Brain 的研究论文 。该研究揭示，癌细胞中环状RNA circADAMTS12的表达上调通过抑制小胶质细胞的抗肿瘤活性，促进乳腺肿瘤向脑部的转移定植，阐明了乳腺肿瘤脑转移细胞在脑内逃避小胶质细胞介导的抗肿瘤免疫的分子机制，为乳腺肿瘤脑转移治疗提供了新靶点和理论依据。

该研究以 TNBC 乳腺肿瘤为模型，研究成果重点集中在以下四个方面：首先，发现 circADAMTS12 是乳腺肿瘤脑转移的关键驱动因子与潜在 重要 生物标志物；第二，揭示了肿瘤 细胞在脑内 免疫逃逸 的新 机制 ( 抑制小胶质细胞抗肿瘤 M1-like 极化， 上调免疫检查点 PD-L1 同时抑制小胶质细胞抗肿瘤吞噬效应和抑制 T 细胞抗肿瘤免疫 ) ；第三，开发靶向原创靶标 circADAMTS12 的新药候选物【专利号： 202511010331.8 】；第四，探索协同疗法（靶向 circADAMTS12 可增强免疫检查点阻断抗 PD-L1 单抗疗效 ) 。

该研究不仅首次揭示了 circADAMTS12 通过 激活 PARP1/IL-1β 信号轴诱导 小胶质 细胞 向抑炎型 M2 样极化 从而抑制小胶质细胞向促炎型 M1 样极化抑制小胶质细胞抗肿瘤功能 ， 还发现协同 上调 PD-L1 表达 同时实现抑制小胶质细胞吞噬肿瘤细胞和抑制 T 细胞的双重效应，刷新了对脑内肿瘤免疫逃逸驱动乳腺肿瘤脑部定植 的机制 认知 ，创新性地提出了 “ 癌细胞利用 环形 RNA 重编程脑部免疫微环境 ” 的新范式，还为联合靶向 circADAMTS12 与 PD-1/PD-L1 轴以治疗脑转移提供了重要的临床前依据和极具潜力的新 治疗 策略。

南京医科大学 附属肿瘤医院（江苏省肿瘤医院 / 江苏省肿瘤防治研究所 / 江苏省恶性肿瘤先进诊疗重点实验室）陈礼明教授 为论文通讯作者， 博士研究生夏钲淼 为第一作者 ，已毕业刘伟光博士为共同第一作者 。 感谢中山大学肿瘤防治中心孙鹏主任，唐海林教授，南京市第一医院何帮顺主任 ，以及 美国德克萨斯大学西南医学中心 Yonghao Y u 教授等 合作者 的支持和帮助。

全文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-0738

制版人：十一

参考文献

1 Siegel, R. L., Miller, K. D., Wagle, N. S. & Jemal, A. Cancer statistics, 2023.CA Cancer J Clin73 , 17-48, doi:10.3322/caac.21763 (2023).

2 Steeg, P. S. Tumor metastasis: mechanistic insights and clinical challenges.Nat Med12 , 895-904, doi:10.1038/nm1469 (2006).

3 Bustamante, E. et al. Brain Metastasis in Triple-Negative Breast Cancer. Breast J 2024 , 8816102, doi:10.1155/2024/8816102 (2024).

4 Leon-Ferre, R. A. & Goetz, M. P. Advances in systemic therapies for triple negative breast cancer.BMJ381 , e071674, doi:10.1136/bmj-2022-071674 (2023).

5 Liu, W. et al. A brain-enriched lncRNA shields cancer cells from immune-mediated killing for metastatic colonization in the brain.Proc Natl Acad Sci U S A119 , e2200230119, doi:10.1073/pnas.2200230119 (2022).

6 Evans, K. T. et al. Microglia promote anti-tumour immunity and suppress breast cancer brain metastasis.Nat Cell Biol25 , 1848-1859, doi:10.1038/s41556-023-01273-y (2023).

BioArt

Med

Plants

人才招聘

学术合作组织

（*排名不分先后）

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。