Science：铜介导¹¹C或¹⁸F标记的三氟甲基化

导读

近日，美国国立卫生研究院Victor W. Pike教授团队和弗吉尼亚理工大学Wei Liu（Liu教授之前任职于辛辛那提大学）团队合作，在Science上报道了一种在C(sp3)位点后期引入[18F]CF3或[11C]CF3基团的通用方法，实现了铜介导的烷基卤化物和烷基羧酸的放射性三氟甲基化反应。超过50种复杂的分子和药物被有效地标记上氟-18 (18F)或碳-11 (11C)。成功合成了两种长期以来备受期待的放射性配体[18F]SL25.1188和[18F]PS13，文章链接DOI：10.1126/science.ady2969

正文

正电子发射断层扫描（PET）及其广泛应用的示踪剂已成为现代医学诊断和研究的重要工具。PET成像技术的发展在很大程度上依赖于新型示踪剂的不断创新，其中，碳-11（11C）和氟-18（18F）因其易于回旋加速器生产、合适的半衰期（11C t1/2 = 20.4 分钟；18F t1/2 = 109.8 分钟）以及能够共价结合到示踪剂分子中而得到最广泛的应用。

正电子发射断层扫描（PET）示踪剂开发面临的一个关键挑战是，目前缺乏一种普适的方法，将放射性标记的三氟甲基（CF3）基团引入到未活化的C(sp3)位点（图1A）。通过统一的策略，从单一前体获得具有互补成像功能的11C和18F标记分子，为PET示踪剂的开发提供了一条有益的途径（图1B）。欢迎下载化学加APP到手机桌面，合成化学产业资源聚合服务平台。

图1. 烷基亲电试剂11C-和18F-三氟甲基化的一般方法的发展（图片来源：Science）

过渡金属可以催化氟烷基基团通过烷基自由基中间体有效地转移到C(sp3)位点。作者提出，这种策略是否可以应用于放射性标记反应，从而实现烷基亲电试剂与放射性标记的CF3亲核试剂的偶联，进而建立一种合成基于CF3的放射性药物的通用方法（图1C）。然而，这种策略可能面临一些关键挑战。为此，作者开发了两种铜介导的三氟甲基转移途径：通过卤素原子提取实现烷基碘化物的三氟甲基化，以及光氧化还原催化的羧酸脱羧三氟甲基化。这两种转化反应均已成功应用于放射性三氟甲基化反应，并使用易于进行放射性标记的氟仿作为CF3来源，从而能够合成多种脂肪族[11C]CF3和[18F]CF3产物（图1D）。

图2. 烷基碘化物的11C-三氟甲基化（图片来源：Science）

这种CF3转移方案的可行性首先通过开发一种铜催化的、芳基自由基介导的烷基碘化物三氟甲基化反应得到证实（图2A）。具体而言，使用锌基CF3试剂(Phen)Zn(CF3)2（Phen为1,10-菲咯啉），可以将烷基碘化物1催化转化为目标产物2，产率71%。为了最大限度地减少芳基自由基的副反应，使用了空间位阻较大的重氮盐（MesN2BF4，其中Mes为均三甲苯基）。加入重氮盐后，反应在20分钟内即可完成，满足了放射性标记的要求。这种由芳基自由基催化的方法具有普适性，这一点通过对一系列具有药理学意义的分子进行后期三氟甲基化反应得到了证实，其中包括奥司米芬（3）和吲哚美辛（4）的衍生物。

更重要的是，碳-11或氟-18标记的氟仿也可以作为该三氟甲基化途径的CF3来源（图2B）。使用一当量氟仿衍生的CuI–CF3与烷基碘化物5进行的化学计量实验表明，CF3基团可以通过重氮盐促进的途径有效地转移到脂肪族位点。这些结果与CuI–CF3物种向重氮盐发生单电子转移，从而形成[CuII–CF3]中间体和芳基自由基的机制一致（图2C）。

在确定芳基自由基介导的CF3转移反应的可行性后，接下来尝试将这种方法应用于11C-三氟甲基化反应。[11C]氟仿与CuBr和叔丁醇钾(KOtBu)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中反应，可以生成活性[11C]CuCF3物种。在芳基自由基催化的条件下，[11C]CF3基团能够有效地从铜中心转移到烷基碘化物上（图3A）。标记过程非常简单，只需将重氮盐溶液和烷基碘化物溶液加入到溶于DMF的[11C]氟仿衍生的[11C]CuCF3溶液中即可。以0.2至0.4吉贝克勒尔（GBq）的[11C]氟仿为原料，在50 °C下反应10分钟，使用前体烷基碘化物1进行实验，然后进行HPLC纯化，25分钟后即可获得标记化合物[11C]2，产率为47%。

图3. 烷基碘化物的¹⁸F-三氟甲基化（图片来源：Science）

随后，对这种11C-三氟甲基化反应的普适性进行了研究。环状或非环状位置的仲烷基碘化物以及伯烷基碘化物均可被高效标记，以13%-46%的产率得到[11C]7–[11C]11。该方法进一步应用于源自具有药用价值分子的烷基碘化物。敏感的官能团，例如奥司米芬[11C]3中的烷基氯、霉酚酸[11C]12中的内酯以及那氟沙星[11C]13和苯丁酸氮芥[11C]14中的叔胺，均未干扰标记过程。多种杂环化合物都适用于该合成方法，包括奥沙普罗嗪[11C]15中的噁唑环、吲哚美辛[11C]4和他达拉非[11C]16中的吲哚环，以及替地唑胺[11C]17中的吡啶环和四唑环（产率 44% -54%）。该方法还能兼容达格列净 ([11C]18，产率 27%) 中多个未受保护的羟基，进一步突显了该方法的温和性和多功能性。

接下来，作者将这种芳基自由基介导的策略应用于18F-三氟甲基化反应。在与11C-三氟甲基化反应几乎相同的条件下，烷基碘化物1与[18F]氟仿衍生的[18F]CuCF3高效反应，以47%的产率得到18F-三氟甲基化产物[18F]2（图3A），该产率与[11C]2的产率几乎相同。多种适用于11C-三氟甲基化反应的烷基碘化物均可高效进行¹⁸F-三氟甲基化反应，得到标记产物（[18F]3, [18F]4, [18F]11和[18F]12），产率与¹¹C-三氟甲基化反应相当（44%-50%）。其他杂环化合物，包括噻吩（[¹⁸F]19）和4-喹诺酮（[¹⁸F]20），也适用于该反应（产率分别为65%和18%）。带有烷基溴基团的烷基碘化物可以被选择性标记，而不影响烷基溴基团（[¹⁸F]21，产率39%）。此外，α-碘代酯也能以较高的产率（23%）转化为相应的放射性标记产物[¹⁸F]22。

此外，将该方案应用于标记已有的药物分子的CF3类似物（图3B）。STS-135和O-1269的[18F]CF3类似物（[18F]23 和[18F]24）可以从其烷基碘化物前体以中等产率（分别为17%和40%）轻松合成。此外，还成功合成了源自2-羟基喹啉的高选择性CBR配体的CF3类似物[18F]25。该策略也扩展到肿瘤显像剂CF3类似物[18F]26的放射合成。

该合成方法的实用性已通过对含CF3基团的候选药物进行标记得到进一步证实（图3C）。拜耳公司开发的含CF3基团的CBR部分激动剂BAY 59-3074，在其CF3基团上被高效地用氟-18标记，得到[18F]27，产率为51%。此外，IAMA-6被高效地用氟-18标记，无论是其甲酯类似物（[18F]28，产率75%）还是游离羧酸形式（[18F]29，产率32%）。

最后，该方案已成功应用于合成一种长期以来备受关注的单胺氧化酶 B (MAO-B) 放射性配体[18F]SL25.1188（图3D）。SL25.1188 的 CF3 基团可以从其烷基碘化物前体高效地用氟-18 进行放射性标记，以 55% 的产率（分离得到 115 MBq）获得[18F]30。

在证明铜可以介导原位生成的烷基自由基的放射性三氟甲基化反应后，作者试图将这种放射性三氟甲基化途径扩展到烷基碘化物以外的其他烷基自由基前体。首先，探索在铜介导条件下进行脱羧放射性三氟甲基化的策略。在蓝色光照射下，使用钌光催化剂Ru(bpy)3Cl2·6H2O（其中 bpy 为 2,2′-联吡啶），脱羧三氟甲基化反应顺利进行（图 4A）。由伯羧酸和仲羧酸衍生的 NHP 酯均可转化为目标产物（31 和 32）。

受这种光氧化还原催化脱羧三氟甲基化反应的启发，作者将注意力转向碳-11和氟-18的放射性标记。以[11C]氟仿或[18F]氟仿作为CF3来源，NHP酯33在铜介导的光氧化还原条件下高效地发生脱羧11C-和18F-三氟甲基化反应，分别在10分钟内以39%和67%的产率得到[11C]31和[18F]31（图4B）。一系列衍生自伯羧酸和仲羧酸的NHP酯均能高效地发生脱羧11C-和18F-三氟甲基化反应，得到[11C]32, [11C]/[18F]34, [11C]35, [11C]36, [11C]/[18F]37和[11C]38（产率44%-71%）。源自芳氧基乙酸（[11C]/[18F]39）以及伯苄基羧酸（[11C]/[18F]40）、仲苄基羧酸（[18F]41）和叔苄基羧酸（[18F]42）的 NHP 酯均能高效地发生脱羧反应，以 39%-88% 的产率得到放射性标记产物。吲哚美辛、霉酚酸和立普妥等药物化合物也成功转化为相应的放射性标记产物——[11C]43, [11C]/[18F]44和[18F]45，产率17%-84%。

图4. 烷基羧酸的脱羧11C-和18F-三氟甲基化（图片来源：Science）

最后，将这种脱羧放射性三氟甲基化反应应用于合成用于环氧合酶亚型1 (COX-1) 成像的PET放射性配体（图4C）。在标准的脱羧放射性三氟甲基化条件下，NHP酯46可以高效地转化为[11C]47和[18F]47，产率分别为83%和82%，合成结束时分离得到的放射性活度高达337 MBq。最后，作者开发了一种用于该光化学放射性标记反应的自动化装置，实现了 [11C]PS13 的放射性合成，产率为 65%。总而言之，这些结果进一步突显了本文方法在合成迄今为止难以合成的 PET 放射性配体方面的潜力。

总结

作者报道了一种铜介导的烷基卤化物和烷基羧酸的放射性三氟甲基化反应。鉴于这些放射性标记反应的广泛适用性和操作简便性，预期它们将在PET成像领域得到广泛应用。此外，放射性标记的CF3基团可以很容易地转移到烷基自由基中间体上，这一发现为开发以前无法获得的11C和18F标记化合物开辟了道路。

文献详情：

Trifluoromethylation of alkyl electrophiles with 11C- or 18F-labeled fluoroform for PET applications.

Chao Wang, Paul DeMent, Susovan Jana, Jinsoo Hong, Victor W. Pike*, Wei Liu*.

Science, 2025,

https://doi.org/10.1126/science.ady2969

长按扫码，查看原文