再鼎，开始天翻地覆？

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再鼎医药反转了？伴随着前天公告抗精神分裂明星管线KarXT的获批，昨天再鼎医药港股大涨6%。使得我们从K线图上看，再鼎医药终于放量反转了。

再鼎医药作为前一代biotech中license in模式的代表，曾经辉煌过，到过一千多亿港币的市值，如今随着商业化单品越来越不及预期，近两年来股价一直呈现出向下的趋势。

从尼拉帕利到艾加莫德，再到如今的KarXT，这次重磅预期单品的获批，是否能给再鼎医药带来新的希望呢？

01

精神分裂症与KarXT

精神分裂症是一种精神障碍，其特征包括幻觉（通常表现为听到声音）、妄想、思维和行为紊乱以及情感淡漠。精神分裂症诊断方面，目前尚无客观的诊断测试；诊断主要依据观察到的行为、包括患者自述经历在内的精神病史以及其他熟悉患者的人的描述。要做出正式诊断，所描述的症状需要持续至少六个月（根据DSM-5）或一个月（根据ICD-11）。

精神分裂症目前机制上的核心是多巴胺假说，该假说认为，精神分裂症的阳性症状（如幻觉、妄想）与大脑中脑-边缘系统通路的多巴胺功能过度活跃有关。因此，现在的抗精神分裂药物为多巴胺D2受体阻断剂：它们能阻断大脑特定区域过高的多巴胺信号传导，从而减轻幻觉、妄想等症状。

传统的第一代药物，例如氯丙嗪，舒必利等，副作用很大，因为它们选择性不强，会影响其他正常的多巴胺通路。例如中脑-黑质纹状体通路，这个通路控制控制运动。被阻断后会引起一个非常著名的副作用——锥体外系反应，它的表现为肌肉僵硬、震颤、坐立不安等。再例如下丘脑-垂体漏斗结节通路：该通路调控催乳素分泌。被阻断会导致催乳素水平升高，引起女性闭经、溢乳，男性乳房发育、性功能障碍。

所以有了第二代药物，例如氯氮平，氯喹酮。它们的核心作用在于在拮抗多巴胺的同时也拮抗五羟色胺系统。这样可以大大减少锥体外系反应，因为5-HT2A拮抗可以间接促进大脑皮层多巴胺的释放，部分代偿了在纹状体区因D2阻断导致的多巴胺不足，从而保护了运动功能。

这大概就是现在精神分裂的治疗状况，一代药物虽然强效但是副作用大，不过好处是便宜，所以临床上还是会广泛使用；二代药物作用稍微温和，起效稍微慢一些，但是副作用小很多，但也通过贵一些。

然后我们把镜头转向KarXT，KarXT本质上是一种复方制剂，它含有沙诺美林（一种毒蕈碱受体激动剂）和托吡氯铵（一种毒蕈碱受体拮抗剂）。其中，沙诺美林是核心活性成分，它与上面所述的多巴胺受体抑制剂机制有很大不同，是一种乙酰胆碱M1/M4受体激动剂。这意味着它能够选择性地激活（而不是阻断）大脑中的M1和M4受体。托吡氯铵是一种外周抗胆碱能药物，主要作用是阻止沙诺美林在外周器官（如胃肠道）激活M受体，从而减轻外周单技能副作用（如恶心、呕吐），它基本不进入大脑，因此不影响沙诺美林在中枢神经系统的作用。

更加详细的机制笔者这里推荐一篇文章：公众号明说精神的文章——《新型抗精神病药Cobenfy作用机制探索》。

笔者很喜欢里面的比喻：传统抗精神病药直接阻断大脑的多巴胺D2受体，如同“直接拆掉油门踏板”。而沙诺美林的策略是强化大脑自身存在的“刹车系统”，这个刹车系统就是由毒蕈碱型M4和M1受体介导的。

沙诺美林是个不错的药物，最初由礼来制药公司和诺和诺德公司合作合成，旨在延缓阿尔茨海默病患者的认知衰退。在一项II期研究中（该研究文献于1997年发表），阿尔茨海默病患者的认知能力显著改善，同时幻觉、妄想、多疑和躁动等行为症状也得到了不错的改善。然而，由于其强烈的胆碱能副作用，使其当时无法进入三期临床。2012年5月，Karuna以象征性的10万美元首付款（外加里程碑付款和特许权使用费）从礼来公司获得了沙诺美林的授权。这使得Karuna获得了在全球范围内重新定位该资产的权利，然后，便有了今天的KarXT。

2022年8月，KarXT公布了首个3期临床试验结果。在252名住院的症状性精神分裂症患者中，为期五周的KarXT治疗在减轻阳性症状（包括精神病或妄想）、阴性症状（如冷漠或退缩）以及认知功能方面优于安慰剂。81%的患者达到了125毫克沙诺美林和30毫克托吡铵的最大剂量，治疗组和安慰剂组的严重不良事件发生率相似，例如都没有发生锥体外系反应。

2023年12月，Karuna宣布被BMS收购；之后，KarXT于2024年9月26日成功上市。

02

KarXT能卖好吗

根据《2019年全球疾病负担研究分析》，2019年全球精神分裂症患者人数为2360万，较1990年增长65.85%。空间潜力很大是毋庸置疑的，之前有卖的很好的精神疾病类药物吗？

例如之前我们所说的二代精神分裂药物奥氮平，它的原研公司为礼来，首次上市时间为1996年，在21世纪头十年，它曾长期是全球处方药市场的“药王”，创造了惊人的销售纪录。其年销售额在2008年达到约51.6亿美元的峰值。在其整个专利生命期内（1996-2011年），累计为礼来公司带来了超过500亿美元的收入。

精神分裂药物并不是卖不出去，只是有一代精神类药物集中在2000初上市，并且在2011-2020年面临了非常大的专利悬崖问题，除了奥氮平外，典型的药物还有阿立哌唑，由日本大冢制药研发，其后面不仅获批了精神分裂症，还获批了双相情感障碍的躁狂和混合发作与双相情感障碍的维持治疗等。2002年被FDA批准，阿立哌唑在2014年创造了约93亿美元的年销售峰值。然后2015年，其核心专利到期。

此外，草酸艾司西酞普兰，它由灵北制药研发，2002年获得FDA批准，2012年分子核心专利到期，其销售峰值也达到了28亿美元左右。这些精神类药物都有着光辉灿烂的历史，但是目前都已经被仿制药打得抬不起头。

而根据insight数据库统计，2015-2025年，全球仅有6款精神类药物上市，典型的是大冢制药研发的座位阿立哌唑的接班药物布瑞哌唑，但它没有再现阿立哌唑的销售神话，其销售额在2022年超过20亿美元，之后由于仿制药冲击销售额开始下滑。

除此之外，最近十年之内获批的重磅精神类药物，不得不提卢美哌隆，卢美哌隆代表了精神分裂症从“多巴胺中心论”向“血清素-谷氨酸轴调节”转变的创新治疗策略。它通过独特的5-HT1A部分激动与5-HT2A拮抗的协同作用，在有效控制阳性症状的同时，特别针对了精神分裂症最致残且治疗手段匮乏的阴性症状和认知缺陷，下图为其机制的总结。虽然它2023年的销售额才4.67亿美元，但是GlobalData的分析师预测，到2031年（强生公司收入模型中最远的年份），它的年销售额将达到27亿美元。

目前现状如此，此前销售巅峰的精神类药物十多年前就遇到了专利悬崖，而最近十年内上市的药物都还处于方兴未艾的阶段。新一代的精神药物，正在经历着破茧成蝶的阶段。

根据分析师的预测，KarXT的销售峰值将会达到30-50亿元。根据瑞银的研报，再鼎医药的风险调整后预期收入峰值将达到7.47亿美元。

结语：再鼎医药辉煌过，也落魄过，如今到底这个KarXT的获批是不是底，或许还要结合之后单品放量情况来看，但我们在这次获批看到了实实在在的利好，确实有助于再鼎重新崛起。

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