上海
正常生理条件下，骨组织处于持续的动态重塑过程中，成骨细胞 介 导新骨形成，破骨细胞负责骨基质吸收，以维持骨量与骨微结构的稳定【1,2】。当破骨细胞分化或功能异常增强，而成骨补偿不足时，骨吸收超过骨形成，导致骨量逐渐下降，最终发展为骨质疏松。长期以来，激素水平变化及炎症相关信号被认为是调控破骨细胞活性和骨代谢平衡的关键因素【3,4】。然而，近年来不断累积的基础与临床研究表明，脂质代谢异常在骨质疏松的发生与进展中发挥着不可忽视的作用【5,6】。流行病学研究显示，高脂血症、肥胖及脂代谢紊乱个体往往伴随骨密度降低及骨折风险显着升高【7,8】。这些发现提示，系统性脂质代谢状态可能通过特定分子机制直接参与破骨细胞分化与功能调控。
因此，一个关键科学问题亟待阐明：体内脂质代谢变化是通过何种信号通路被 “ 感知 ” 并转化为破骨细胞活性增强的指令？是否存在特定的脂质信号轴，作为连接脂质代谢紊乱与骨吸收亢进之间的分子桥梁？
近日，来自浙江大学附属邵逸夫医院 骨科陈键/赵凤东团队在 Nature Communications 上在线发表了题为
Pla2g7 regulates bone homeostasis via Alox12/12-HETE/Gpr31 signaling axis的文章。系统性地揭示了磷脂酶Pla2g7通过花生四烯酸代谢信号轴调控破骨细胞分化的机制，揭示其可作为骨质疏松等骨代谢相关疾病治疗靶点的临床潜力。
在 前期 研究中 ，该团队通过多 个 单细胞数据 集 分析发现， Pla2g7 特异性富集于单核 - 巨噬细胞中，同时在破骨细胞分化过程 中持续高表达 ， 提示其可能参与破骨细胞 分化 的调控。为进一步评估其临床相关性，团队随即纳入大量骨质疏松相关人群样本。分析结果显示，血清 Pla2g7 水平与骨吸收标志物 CTX-1 呈 显著 正相关，强化了 Pla2g7 临床骨质疏松疾病 中的潜在作用。
进一步 ，研究团队分别构建了巨噬细胞特异性 （ Lysm-Cre ） 和破骨细胞特异性 （ CTSK-Cre ） Pla2g7 基因敲除 小鼠，骨表型分析显示， Pla2g7 的 敲除 均可 显著 提升骨量 ， 并缓解雌激素缺乏导致的骨吸收增强，提示 Pla2g7 是维持破骨细胞活性的关键调控因子。与此一致的是， 体外实验中， 添加外源 Pla2g7 重组蛋白 明显 促进破骨细胞分化，而 Darapladib 作为 Pla2g7 的抑制剂，可以 显著 抑制破骨细胞的分化。基于 PLA2 家族在脂质水解及下游脂质信号调控中的生物学属性【7,9】，团队进一步开展了靶向脂质组学与转录组学的联合分析，以寻找 Pla2g7 作用的核心代谢通路。
多维度筛选表明，花生四烯酸代谢途径是受影响最 显著 的脂质通路 ； 在其中的环加氧酶途径（ COX ）、脂氧合酶途径（ LOX ）以及细胞色素 P450 途径（ CYP450 ）三大分支中【10】， Alox12 （ 12- 脂氧合酶）表现出最突出的差异变化。进一步整合脂质 组学 数据后 明确 了其 二级代谢 产物 12-HETE ，以及介导其生物效应的下游受体 Gpr31 ，从而构建出一条由 Pla2g7 触发 ， 经 Alox12/12-HETE 放大的脂质信号轴。在此基础上，团队进一步解析下游机制，发现 Gpr31 的激活 驱动 p38 MAPK 信号持续激活，并 调控线粒体能量代谢 重编程 ，最终促进破骨细胞成熟与功能增强。
Pla2g7 在心血管疾病领域早已被关注，其抑制剂 Darapladib 也进入过临床研究【11-14】。 本研究 不仅 阐明了 Pla2g7 调控骨稳态的作用机制， 也让这款心血管药物第一次进入骨科视野中，为 “ 骨 — 心共患疾病 ” 的治疗提供新的靶点。
浙江大学医学院附属邵逸夫医院博士研究生金家琰，郑泽宇 医师 以及西湖大学博士研究生顾家 煊 为该论文的共同第一作者，浙江大学医学院附属邵逸夫医院陈键研究员、赵凤东 主任医师 、浙江大学附属第一医院李 施施副主任技师 以及 苏州大学附属第二医院 郑厚峰教授为本文共同通讯作者。
https://www.nature.com/articles/s41467-025-66285-8
制版人：十一
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