双抗 + ADC：胰腺癌治疗的新一代 “精准导弹”

摘要：胰腺癌（PDAC）被称为 “沉默杀手”，5 年生存率仅 12-13%，传统化疗和免疫治疗效果有限。近年来，双特异性抗体（BsAbs）和双特异性抗体药物偶联物（BsADCs）凭借双重靶向优势，成为攻克这一恶性肿瘤的新希望。它们既能精准识别肿瘤细胞，又能突破免疫抑制的肿瘤微环境，还能降低脱靶毒性。本文将用通俗语言拆解这两种新型疗法的原理、应用进展和未来方向，带大家看清胰腺癌治疗的新可能。

一、胰腺癌有多难治？传统疗法的三大困境

胰腺癌是恶性程度最高的癌症之一，90% 以上为胰腺导管腺癌（PDAC）。它的难治之处，首先在于早期症状隐蔽，80% 患者确诊时已到晚期，失去手术机会。

即便能手术，复发率也居高不下，5 年生存率极少超过 30%。更关键的是，它的肿瘤微环境（TME）堪称 “铜墙铁壁”—— 致密的间质、紊乱的血管，不仅阻碍药物渗透，还抑制免疫细胞发挥作用。

传统化疗如 FOLFIRINOX 方案，仅能将中位生存期延长至 10-12 个月；免疫检查点抑制剂也因免疫抑制的微环境，疗效甚微。90% 以上的 KRAS 基因突变，还让肿瘤对多种药物产生耐药性，胰腺癌因此成为未被满足的医疗需求 “重灾区”。

二、双特异性抗体（BsAbs）：能打两个靶点的 “双面杀手”2.1 什么是双特异性抗体？

我们可以把普通单克隆抗体想象成 “单靶点导弹”，只能瞄准一个肿瘤抗原。而双特异性抗体（BsAbs）是工程师改造的 “双面导弹”，一个分子能同时识别两个不同的靶点或抗原表位。

这种双重识别能力，让它既能提升肿瘤选择性，又能减少肿瘤逃逸和耐药风险。比如一端绑定 T 细胞，另一端绑定肿瘤细胞，直接把免疫细胞 “拉到” 肿瘤面前精准击杀，还能重塑免疫抑制的肿瘤微环境。

2.2 双特异性抗体的两大分类

根据结构不同，BsAbs 主要分为 IgG 样和非 IgG 样两类，两者各有优势：

IgG 样 BsAbs：保留传统抗体的 Fc 结构，半衰期长、稳定性强，还能激活抗体依赖的细胞毒性（ADCC）等效应功能。代表技术有 Knobs-into-Holes（KIH），已开发出治疗肺癌的 Amivantamab（EGFR×MET）。但 150kDa 以上的大分子量，可能影响其穿透胰腺癌致密组织的能力。

非 IgG 样 BsAbs：没有 Fc 结构，由两个单链可变片段（scFvs）组成，分子量小、组织穿透力强。比如治疗白血病的 Blinatumomab（CD19×CD3），能快速激活 T 细胞杀肿瘤，但半衰期短，需要持续输注。

2.3 双特异性抗体的五大核心功能

BsAbs 之所以能攻克胰腺癌，靠的是五种 “独门绝技”：

T 细胞招募：一端绑 T 细胞（CD3），一端绑肿瘤抗原，直接搭桥让免疫细胞攻击肿瘤；

双重免疫检查点抑制：同时阻断 PD-L1/VISTA 等两个抑制通路，破解免疫耐受；

双肿瘤抗原靶向：只识别同时表达两个抗原的肿瘤细胞，减少对正常组织的损伤；

受体聚集：诱导肿瘤细胞受体交联，触发凋亡信号；

细胞因子模拟：复制天然细胞因子功能，激活抗肿瘤通路。

2.4 已进入临床的胰腺癌双抗药物

目前已有多款 BsAbs 进入 PDAC 临床试验，部分已取得突破性进展：

其中 zenocutuzumab 的获批，标志着双抗疗法正式成为胰腺癌的有效治疗选项，为特定基因突变患者带来了新希望。

三、BsADCs：双抗 + ADC 的 “超级组合拳”3.1 比双抗更厉害的 “精准导弹”

如果说 BsAbs 是 “双面杀手”，那双特异性抗体药物偶联物（BsADCs）就是 “双面杀手 + 核弹头”—— 它把 BsAbs 的双重靶向能力，和抗体药物偶联物（ADC）的强效细胞毒性结合起来。

BsADCs 由三部分组成：双特异性抗体（靶向模块）、连接子（Linker）和细胞毒性载荷（Payload）。它能像导航导弹一样，精准识别同时表达两个抗原的肿瘤细胞，然后将强效化疗药物送进细胞内部，实现 “精准爆破”。

3.2 BsADCs 的核心优势：为什么能攻克胰腺癌？

相比传统 ADC 和单抗，BsADCs 针对胰腺癌的痛点，有三大不可替代的优势：

更高特异性：只有同时识别两个靶点才释放药物，减少脱靶毒性，保护正常组织；

破解异质性：胰腺癌肿瘤细胞抗原表达不均，双靶点识别能覆盖更多肿瘤细胞，避免漏杀；

增强药物递送：通过双重靶向促进受体内化，让细胞毒性药物更高效进入肿瘤细胞，还能利用 “旁观者效应” 杀伤周边肿瘤细胞。

3.3 BsADCs 的关键组件：连接子和载荷

BsADCs 的疗效，离不开连接子和载荷的 “默契配合”：

连接子：分为可切割和不可切割两类。可切割连接子能在肿瘤细胞内的酸性环境或特定酶作用下释放药物，精准性更高；不可切割连接子稳定性强，能避免药物提前泄漏，但可能降低 payload 活性。

载荷：主要包括微管抑制剂（如 MMAE、MMAF）、DNA 损伤剂（如 PBD 二聚体）和拓扑异构酶 I 抑制剂（如 SN-38、DXd）。其中拓扑异构酶 I 抑制剂因强效且不易耐药，成为近年 BsADCs 的热门选择。

3.4 胰腺癌 BsADCs 的研发进展

目前针对 PDAC 的 BsADCs 仍以临床前研究为主，但已有多个候选药物展现出潜力：

EpCAM×CLDN3 BsADC：在双阳性细胞系中 IC50 仅 0.72 ug/mL，动物实验中实现显著肿瘤 regression，且脱靶毒性低；

HER3×MUC1 BsADC：两种剂型在耐药模型中仍保持疗效，为克服 ADC 耐药提供了新思路；

BL-B01D1（EGFR×HER3）：已进入 Ⅰ 期临床，在多种实体瘤中客观缓解率 34%，有望扩展至胰腺癌治疗。

四、未来挑战与突破方向

尽管 BsAbs 和 BsADCs 前景广阔，但要完全攻克胰腺癌，还需解决几个关键问题：

肿瘤微环境穿透：胰腺癌致密的间质仍会阻碍药物渗透，未来可通过改造抗体结构、联用间质降解药物等方式突破；

抗原异质性：部分患者肿瘤抗原表达不稳定，需开发更多 PDAC 特异性靶点，或设计 “OR 逻辑” BsADCs，识别多种抗原；

安全性优化：细胞因子释放综合征、脱靶毒性等仍是风险，需通过 Fc 结构沉默、优化连接子和载荷等方式降低；

临床数据积累：目前多数药物处于早期研发阶段，需要更多大规模临床试验验证疗效和安全性。

未来，BsAbs 和 BsADCs 还可能与化疗、免疫治疗、靶向治疗联用，形成 “组合拳”，进一步提升胰腺癌的治疗效果。随着对肿瘤微环境和抗体工程技术的深入研究，“沉默杀手” 胰腺癌的治疗困局，有望被这两种新型疗法彻底打破。

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