多中心队列研究：HRR基因检测变量与诊断路径对前列腺癌患者疾病结局的影响

引 言

随着分子生物学技术的进步，临床对前列腺癌发生发展机制的认知日益深入。在多种DNA损伤类型中，DNA双链断裂是严重的DNA损伤，其修复主要依赖于同源重组修复（HRR）。需要多种关键蛋白（BRCA1/2、ATM、BARD1、BRIP1等）的精准调控1。

当出现同源重组缺陷（HRD）时，细胞通过非同源末端连接（nNHEJ）的方式直接连接DNA双链断裂的末端来介导修复过程，这种修复方式可能引起断裂位点或周围DNA序列的缺失或突变，造成基因组不稳定。值得注意的是，25%-30%的前列腺癌患者就存在HRR基因突变。存在此类基因突变的患者病情进展快，预后差1。

基于此背景，一项名为“Homologous recombination repair genetic testing variables and diagnostic paths impacting disease outcomes of hormone-sensitive and castration-resistant prostate cancer patients: A multicenter cohort study”的研究在2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布，为HRR基因检测在前列腺癌的重要性提供了新的循证证据2。

研究背景

对于HRR致病性变异的前列腺癌患者，HRR基因检测变量与多种潜在疾病结局密切相关，但目前缺少真实世界研究以指导临床治疗决策。

研究方法

这是一项多中心队列研究，纳入了2020年1月至2025年1月期间连续接受胚系检测、肿瘤组织和/或ctDNA HRR检测的前列腺癌患者。基于突变基因、胚系（g）/体系（s）致病性变异、变异的类型、变异的位点以及ctDNA对体系致病性变异的检测情况，研究评估了在激素敏感性前列腺癌（HSPC）和去势抵抗性前列腺癌（CRPC）两种状态下所对应的HRR检测路径与患者的治疗结局。

研究结果

在接受检测的1400例前列腺癌患者中，17.7%携带g/s HRR突变（图1）。具体而言，13.8%的患者携带BRCA1/2突变，其中，胚系BRCA1/2突变占比4.3%，体系BRCA1/2占比9.5%（图1）。

图1 HRR突变情况

就检测样本而言，89.7%的患者通过肿瘤组织检测获得明确的结果。此外，还有341例（24.3%）患者接受了ctDNA检测。肿瘤组织与ctDNA检测结果一致性为83.9%（图2）。值得注意的是，有5.9%的患者在肿瘤组织检测阴性的情况下仍呈现ctDNA检测呈阳性。

图2 肿瘤组织与ctDNA检测结果一致性

而在新治疗方案开始后的1个月内、1-3个月和超过3个月的时间段中，前列腺癌患者ctDNA阳性率分别为47.4%、31.6%和10.5%（图3）。

图3 前列腺癌患者接受新方案治疗后的ctDNA阳性率

在一线接受雄激素受体通路抑制剂（ARPI）/紫杉烷类药物治疗的684例mCRPC患者中，与BRCA野生型患者相比，BRCA1/2突变患者中位至治疗中止时间（TTD）显著缩短[7 （4.0-9.9） vs. 14 （11.2-16.7）个月，P=0.02，图4]。此外，体系BRCA1/2突变与胚系BRCA1/2突变患者TTD（P=0.5）和总生存期（OS）无显著差异（51 vs. 49个月，P=0.6）。

图4 mCRPC患者接受ARPI/紫杉烷类药物一线治疗至治疗中止时间

在比较BRCA突变患者ARPI和紫杉烷类药物的治疗顺序时，对于BRCA2突变的患者而言，其接受ARPI的TTD显著优于紫杉烷类药物[13 （5.9-20.5） vs. 5 （4.3-5.6）个月，P<0.001,图5]。在非BRCA的HRR突变患者中也观察到类似的结果[33 （13.8-52.1） vs. 6（3.6-8.4）个月，p<0.001]。但对于BRCA1突变患者而言，其接受ARPI的TTD与紫杉烷类药物无明显差异[9个月对比5个月，P=0.1]，OS亦是如此（49 vs. 39个月，P=0.7）。

图5 BRCA2突变患者接受ARPI/紫杉烷类药物一线治疗至治疗中止时间

此外，研究还发现，ctDNA检测出的致病性变异是OS的不良预后关键因素（58 vs. 34个月，P=0.001）。

研究结论

本项研究是目前规模更广泛的队列研究，它系统揭示了多种HRR检测变量在从mHSPC到mCRPC全病程中对疾病结局的影响，其中有部分发现与既往临床研究结论存在差异。这些结果为未来前列腺癌诊疗的临床实践提供了重要参考依据。

参考文献：

[1]中华医学会病理学分会,中华医学会泌尿外科学分会,国家病理质控中心.前列腺癌同源重组修复基因检测及变异解读专家共识[J].中华病理学杂志,2022,51(10):941-949.

[2]Lorena Incorvaia, Mattia Puglisi, Marco Maruzzo, Giulia Mammone, et al. Homologous recombination repair genetic testing variables and diagnostic paths impacting disease outcomes of hormone-sensitive and castration-resistant prostate cancer patients: A multicenter cohort study. 2025 ESMO. .

审批编号：CN-173764

有效期至：2026/3/15

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