打破百年认知！这种药物能够恢复大脑NAD+稳态，逆转晚期阿尔茨海默病

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

目前，全世界有超过 5000 万人罹患阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），预计到 2050 年，这一数字将突破 1.5 亿。

自 1906 年被发现以来，医学界普遍认为阿尔茨海默病是不可逆转的。随着病情发展，患者会逐渐失去记忆、认知能力，最终连最基本的日常生活都无法自理。当前的阿尔茨海默病治疗方法主要针对 β-淀粉样蛋白（Aβ）或症状缓解，效果有限。

值得关注的是，一些携带常染色体显性阿尔茨海默病基因突变的人可能数十年没有症状，还有一些被称为具有阿尔茨海默病神经病理学改变的非痴呆个体（NDAN），大脑中积累了大量淀粉样斑块，但认知功能仍保持完好。这意味着，大脑中可能存在内在“韧性”（Resilience）机制，能够抵抗或延迟疾病进展，一些人的大脑似乎拥有特殊的自我保护能力。这也提示了我们，通过保护或增强这种能力，可能改变阿尔茨海默病的病程或促进其康复。

2025 年 12 月 22 日，凯斯西储大学的研究人员在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上发表了题为：Pharmacologic reversal of advanced Alzheimer’s disease in mice and identification of potential therapeutic nodes in human brain 的研究论文。

该研究表明，通过P7C3-A20药物治疗，可恢复NAD+稳态，不仅成功逆转了小鼠的晚期阿尔茨海默病，还找到了人类大脑中阿尔茨海默病逆转的关键节点。该研究研究挑战了阿尔茨海默病不可逆转的百年教条，表明通过恢复大脑“韧性”，即使是阿尔茨海默病晚期也可能是可逆的。

关键发现：NAD+稳态

在这项研究中，研究团队将目光投向了烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+），这是细胞能量代谢的核心分子，相当于大脑的“能量货币”。NAD+ 不仅参与能量生产，还在 DNA 修复、抗氧化应激等方面发挥关键作用。

研究显示，随着阿尔茨海默病进展，小鼠和人类大脑中的 NAD+ 水平显著下降。更重要的是，疾病严重程度与 NAD+ 稳态失衡程度直接相关。

神奇化合物：P7C3-A20的“逆转”效果

研究团队测试了一种名为P7C3-A20的化合物，它能够恢复大脑中的 NAD+ 稳态，但不会使 NAD+ 水平异常升高，避免了潜在的安全风险。

实验结果显示，在已经出现明显病理改变和认知障碍的晚期阿尔茨海默病小鼠模型中中，P7C3-A20 治疗不仅阻止了病情恶化，还实现了全方位的逆转：

• 认知功能恢复：治疗后的动物在记忆、学习测试中表现恢复正常；

• 脑部病理改善：tau蛋白磷酸化、血脑屏障损伤、氧化应激等明显减轻；

• 炎症反应下降：神经炎症标志物减少；

• 神经元保护：海马体神经发生增加，神经元死亡减少。

更令人鼓舞的是，这种治疗效果在两种不同的阿尔茨海默病模型小鼠（5xFAD 模型和 PS19 模型）中都得到验证，表明这一机制可能具有普适性。

人类大脑中的证据

研究团队没有止步于动物实验，他们还分析了人类大脑样本，发现 NAD+ 稳态失衡与人类阿尔茨海默病的严重程度密切相关。更重要的是，那些具有阿尔茨海默病病理却保持认知正常的 NDAN 个体，其基因表达模式显示 NAD+ 稳态得到了良好维持。

通过蛋白质组学分析，研究团队识别出 46 种在人类和小鼠阿尔茨海默病大脑中异常表达、且经 P7C3-A20 治疗后恢复正常的蛋白质。这些蛋白质涉及蛋白质稳态、RNA 代谢、线粒体功能等关键过程，为未来药物开发提供了新的靶点。

展望未来：从实验室到临床还有多远？

这项研究的突破性体现在三个方面：

1、概念突破：首次证明晚期阿尔茨海默病样病变可以被逆转；

2、机制创新：明确了 NAD+ 稳态在疾病进程中的核心作用；

3、转化价值：在人类大脑中找到了相应的治疗靶点。

下一步，研究团队计划开展临床前安全性和有效性评估，为未来的人体临床试验奠定基础。如果进展顺利，这种针对 NAD+ 稳态的治疗策略可能为阿尔茨海默病提供全新的治疗方向。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00608-1