四川
突触黏附分子在塑造神经回路和行为中起着关键作用，然而它们对伤害性信息处理的贡献仍知之甚少。
2025年12月17日，东南大学谢维和顾鹏宇共同通讯在Science Advances在线发表题为“Neurexin regulates mechanical nociceptive sensitization by central inhibition in Drosophila”的研究论文。该研究研究了突触组织蛋白Neurexin如何调控果蝇幼虫的机械性伤害感受。
通过遗传学、行为学和回路水平分析，作者证明Neurexin的缺失会诱导机械性伤害感受敏化，这一过程依赖于食管下区中一群特定的中枢胆碱能神经元。这些神经元通过一个C4da-Goro回路驱动敏化，其中Neurexin通过调节突触前GABAB受体信号来控制伤害感受兴奋性。作者的研究结果确立了Neurexin是伤害感受敏化的一个关键调控因子，并揭示了一种用于调节伤害感受阈值的突触机制，这对理解神经发育障碍中的慢性疼痛和感觉回路功能障碍具有重要意义。
慢性疼痛是一种影响全球数百万人的衰弱性疾病，其特点是持续的伤害性感受敏化和神经回路的适应不良可塑性。与作为保护性反应的急性或短期疼痛不同，慢性疼痛源于外周和中枢伤害性感受通路的信号传导失调，且通常对常规治疗具有抵抗性。尽管在理解炎症性和神经病理性疼痛机制方面已取得实质性进展，但支配这种可塑性的突触机制仍未完全阐明。阐明这些机制对于开发旨在恢复正常疼痛处理的靶向疗法至关重要。
神经连接蛋白（NRXs）是突触前黏附分子，以其在突触形成、神经传递以及自闭症谱系障碍和精神分裂症等神经发育障碍中的作用而广为人知。在这些疾病中常观察到感觉处理异常，包括疼痛敏感性改变，这提示NRX功能障碍与伤害性感受回路调控之间存在潜在联系。然而，目前尚缺乏NRX参与疼痛调控的直接证据，其在感觉系统，特别是伤害性感受敏化中的确切功能仍有待探索。在果蝇中，NRX由单个基因编码并产生一种主要蛋白质亚型，这与脊椎动物的α-NRX同源物通过可变剪接产生众多亚型形成对比。在神经元中，nrx缺失会导致突触前和突触后位点的结构异常、突触小结数量改变、突触传递受损，以及轴突分支形态和靶向缺陷。鉴于NRX在突触组织和神经递质受体运输中的核心作用，它们可能作为伤害性感受可塑性的关键调节因子，连接突触黏附与疼痛信号传导。
模式机理图（图片源自Science Advances）
果蝇幼虫伤害性感受系统已成为研究伤害性感受敏化保守机制的有力模型。该系统结合了卓越的遗传可操作性和可量化的行为学指标，能够精确解析机械性和热超敏反应背后的分子与细胞通路。核心伤害性感受回路始于IV类树突分支（C4da）神经元，它们是覆盖幼虫整个体壁的多模式伤害性感受器。这些感觉神经元通过一个复杂的中枢中间神经元网络（包括A08n、mCSI、DnB、Basin、Wave、DP-ilp7、Pr1、A00c和Goro）传递信息，该网络处理和放大伤害性感受信号，然后汇聚到运动神经元（如SNa），以产生特征性的螺旋翻滚逃避反应。近期研究揭示了该系统的额外复杂性，识别出调节伤害性感受处理的兴奋性成分（如弦音器神经元）和抑制性成分（包括下行DSK、TRH和SDG神经元）。此外，特化回路（如SeIN128神经元）介导了翻滚与爬行行为之间的转换。这种全面的伤害性感受结构，从外周检测到中枢整合再到运动输出，与脊椎动物疼痛通路共享基本的组织原则。
本研究揭示了果蝇NRX在机械性伤害性感受敏化中的关键作用。作者证明nrx缺失会诱导依赖于中枢胆碱能神经元的超敏反应，并识别出介导此效应的特定回路。进一步，作者发现NRX通过调节突触前GABA_B受体运输来调控伤害性感受兴奋性，从而为突触黏附与伤害性感受可塑性之间提供了机制性联系。作者的研究结果确立了NRX作为伤害性感受敏化的关键调节因子，并为理解突触失调如何导致慢性疼痛状态提供了一个机制框架。
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adz9682
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