Nat Commun | 张晓辉/王晓刚/张阳团队合作利用AI设计出精准紧凑型腺嘌呤碱基编辑器（PNLM-pcABE）

基因编辑技术的迅猛发展为遗传疾病的治疗开辟了新途径。目前，约 58% 的遗传病由单核苷酸变异引起，其中近半数属于 C·G 到 T·A 的碱基转换，这类致病点突变可通过腺嘌呤碱基编辑器（ Adenine Base Editor,ABE）进行靶向修复。因此，安全高效的 ABE 是遗传病治疗的必不可少的工具【1, 2】。然而，现有的高效版本 ABE ，如 ABE8e 或 ABE8r 在高效编辑目标碱基的同时不也 不 避免地引入更多的邻近碱基突变和脱靶编辑，这也为其在临床疾病治疗应用带来新的安全风险。

2025 年 12 月 13 日，中国医学科学院系统医学研究院 / 苏州系统医学研究所张晓辉研究员、南方医科大学附属第三医院王晓刚教授与系统所 / 新加坡国立大学张阳教授团队合作在 Nature Communications 在线发表了题为

Protein-nucleic acid language model-assisted design of precise and compact adenine base editor

人工智能在基因编辑领域的应用正不断深化，从辅助酶的结构理性设计【3, 4】，到蛋白质语言模型优化编辑工具【5, 6】。本研究进一步将编辑位点的核苷酸信息整合至生成 蛋白 语言模型中，实现以核酸序列约束蛋白质设计的新路径。研究团队在 ABE8e 基础上，利用该模型生成 TadA 8e 变体库，并在 HEK293T 细胞中 验证其 功能。结果显示， 2-8 和 147–152 位氨基酸的截短变体展示出较高的编辑活性和较窄的编辑窗口，进 一 组合删除连接肽，最终获得较 ABE8e 减少 27% （ 45 个氨基酸）的最小化编辑器 ——PNLM pcABE 。相较于 ABE8e 和 ABE9 ， PNLM- pcABE 在维持高效 A-to-G 编辑活性（ 43.8–78.6% ）的同时，具备更精准的编辑窗口（ A 5 –A 7 ），且几乎消除编辑窗口内胞嘧啶编辑活性。该系统不仅具备高活性与高精准性，还将 DNA 和 RNA 水平的脱靶降至背景水平，极大提高了应用的安全性。同时， PNLM- pcABE 的小体积使其更有利于体内递送，拓展了其应用范围，为通过碱基编辑技术治疗更多遗传疾病提供了可能。

在疾病细胞系中， PNLM- pcABE 成功纠正了 GALT 和 OTC 等基因的致病点突变，而未产生额外的有害突变，整体精度提升高达 133.5 倍。进一步在 ClinVar 数据库统计发现， PNLM- pcABE 可适用于精确纠正 3,282 个致病点突变；当 PAM 序列从 NGG 扩展至 NG 时，精准纠正的事件数可增加至 10,354 例。这些数据表明 PNLM- pcABE 在未来临床基因治疗中具有精准靶向特定碱基的巨大潜力。

为 进一步 验证其体内效能，研究团队通过小鼠胚胎注射构建白化病小鼠模型。 PNLM- pcABE 注射后，在 13 只小鼠中有 12 只小鼠产生了精准目标碱 基突变且有 白化病对应的疾病表型 。此外，研究团队还采用脂质纳米颗粒（ lipid nanoparticle, LNP ）递送 PNLM- pcABE 系统精确靶向小鼠 Pcsk9 基因剪接位点，降低了小鼠 PCSK9 的表达与 LDL C 水平。这些结果证实 PNLM pcABE 在基因治疗与疾病模型构建中具有广泛应用前景。

综上所述，本研究开发了蛋白质核酸约束语言模型，并基于此设计出精准紧凑型ABE编辑器-PNLMpcABE。PNLMpcABE在保留ABE8e高效率与ABE9高安全性的同时，缩小了蛋白的尺寸，提升了碱基编辑工具的临床应用潜力。

该研究由中国医学科学院系统医学研究院 / 苏州系统医学研究所张晓辉课题组、南方医科大学附属第三医院王晓刚课题组和苏州系统医学研究所 / 新加坡国立大学张阳课题组合作完成。张晓辉研究员、王晓刚教授和张阳教授为本研究的共同通讯作者， 北京协和医学院 2022 级硕士研究生任婧萱、南方医科大学 2025 级博士生姚嘉伟、北京协和医学院 2025 级博士生曹秋瑜、北京协和医学院 2023 级硕士生李依诺、新加坡国立大学李阳为该论文的共同第一作者 。清华大学刘俊杰教授、系统所何远清老师与马乃云老师、华东师范大学李大力教授对本研究工作提供了重要支持和帮助。

https://www.nature.com/articles/s41467-025-65311-z

制版人： 十一

参考文献

[1] Rees, H.A., Liu, D.R. Base editing: precision chemistry on the genome and transcriptome of living cells.Nat. Rev. Genet. 19 , 770-788 (2018).

[2] Gaudelli , N.M. , et al. Programmable base editing of A• T to G• C in genomic DNA without DNA cleavage.Nature551 , 464-471 (2017).

[3] Huang, J. , et al. Discovery of deaminase functions by structure-based protein clustering.Cell186 , 3182-3195.e3114 (2023).

[4] Xu, K. , et al. Structure-guided discovery of highly efficient cytidine deaminases with sequence-context independence.Nat. Biomed. Eng.9 , 93-108 (2024).

[5] Cheng, P. , et al. Zero-shot prediction of mutation effects with multimodal deep representation learning guides protein engineering.Cell Res. 34 , 630-647 (2024).

[6] He, Y. , et al. Protein language models-assisted optimization of a uracil-N-glycosylase variant enables programmable T-to-G and T-to-C base editing.Mol. Cell84 , 1257-1270 e1256 (2024).

【招聘启事】

目前，张晓辉课题组正在招收副研究员、助理研究员和博士后，欢迎具有 AI 人工智能、生物信息、酶定向进化、基因编辑与基因治疗等相关研究背景的优秀人才加入。有意向者请投递个人简历及相关证明材料，以一个 pdf 文件形式发，应聘理由为 “ 姓名 + 应聘岗位名称 ” 。初审合格者将尽快安排面试。张晓辉，博士，北京协和医学院博士生导师，中国医学科学院苏州系统医学研究所研究员，重大疾病共性机制研究全国重点实验室 PI, 国家自然科学基金青年（ B 类）基金获得者，江苏省 “ 双创计划 ” 人才入选者，姑苏创新领军人才。课题组从事基因编辑工具的开发、优化以及在疾病动物模型和基因治疗方面的应用，相关研究成果以第一或通讯作者发表在 Nature Biotechnology 、 Nature Cell Biology 、 Nature Chemical Biology 和 Nature Communications 等国际学术期刊上。申请包括 PCT 在内的国家发明专利 20 余 个 。主持国家重点研发课题和国家自然科学基金委青年项目等多个项目。

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