魔法蘑菇如何重塑大脑？浙大校友揭示裸盖菇素治疗抑郁症新机制

近日，浙江大学博士毕业生、目前正在美国康奈尔大学从事博士后研究的蒋权和所在团队发现蘑菇中的关键成分裸盖菇素既能带来短暂的感官体验，还能重塑大脑的连接，为治疗抑郁症等心理疾病带来了新希望，相关论文发表于 Cell。

大脑就像一个巨大的城市，里面有许多条道路连接着不同区域。有些路走的人太多容易造成交通堵塞，比如抑郁症患者大脑中负责反复思考和过度自我关注的神经网络过于活跃。而裸盖菇素就像一个智能城市规划师，它进入大脑之后可以巧妙地调整这些道路。

这项研究发现，裸盖菇素会增强大脑中负责感知外界比如听、看和触摸以及内在感受的区域之间的联系，同时能够减弱那些导致人们陷入负面情绪反复循环的内部回路。简单来说，它让大脑更加关注外部世界和积极感受，从而减少反复钻牛角尖的状态。

更酷的是，这种改变并非无差别的发生，而是在细胞类型层面上具有高度的选择性。本研究发现，裸盖菇素对于大脑中两种主要的信息输出员也就是 PT 神经元和 IT 神经元产生了方向相反的调节作用：它在增强其中一类神经元所接收输入的同时，会减弱另一类神经元相关回路的活动。这就好像一边调高优美音乐的音量，一边调低刺耳噪音的音量，让大脑的背景音变得更加和谐。

研究还进一步显示，在给药过程中暂时抑制大脑中特定区域的活动，可以显著改变裸盖菇素诱导神经连接重塑的方式。这表明，裸盖菇素所引发的长期改变依赖于给药期间的脑活动状态。由此推测，未来在临床研究中，若将裸盖菇素与脑调控技术（如磁刺激）相结合，或有望更加精准地引导大脑发生有益的重塑，为抑郁症、焦虑症等精神疾病提供全新的、效果更持久的治疗方案。

在全脑尺度揭示裸盖菇素对信息处理方式的系统性重构机制

裸盖菇素等迷幻药物的科学研究其实可以追溯到二十世纪五六十年代，那时神经科学家把它当作一种探究意识和辅助心理治疗的工具，人们对它的临床潜力抱有很高的期待。但由于社会和监管环境的变化，这类药物的研究中断了几十年。2016 年，美国约翰霍普金斯大学 [1] 和美国纽约大学 [2] 分别发表在 Journal of Psychopharmacology 的两篇关于终末期焦虑和抑郁的临床随机对照试验论文，表明单次裸盖菇素可以显著减少抑郁和焦虑，这让裸盖菇素再次回到主流科学视野。

而接下来的多项 II 期临床数据显示裸盖菇素具备快速且持久的抗抑郁效果，这让它成为精神疾病治疗领域的焦点。但是，临床结果让人兴奋的同时，也让大家好奇一个问题：这么短暂的药效，为什么能带来这么持久的改变？

在康奈尔大学教授亚历克斯·关（Alex Kwan）实验室，研究人员通过活体双光子成像技术，观察到裸盖菇素促进前额叶神经元新的树突棘的形成，并持续长达两个月以上，提示大脑进入了一个可塑性显著增强的阶段。

然而，一个关键问题仍未解决：这些新长出来的突触，到底与哪些脑区是相连接的？裸盖菇素到底重塑了哪些具体的脑回路，这些变化又依赖什么机制？为此，蒋博士与其他研究人员综合运用了单突触狂犬病毒追踪、全脑成像、双光子活体成像、膜片钳电生理以及 Neuropixels 记录等多种技术手段，从网络层级真正描绘出这次重布线发生在哪里、如何发生、以及为什么发生。

基于上述多层级实验数据，他们在全脑尺度上揭示了裸盖菇素对大脑信息处理方式的系统性重构机制。研究首次发现，裸盖菇素并非简单地增强或抑制整体神经活动，而是在全脑网络层面重新分配信息流的方向与权重：它显著增强了来自感觉网络和默认模式网络中枢区域的外源性输入，同时削弱了皮层内部以循环回路为主的自发性连接。

这一结果表明，在裸盖菇素作用下，大脑对外界信息的依赖性增强，而内部反刍式的信息处理被抑制。这种信息加工模式的转变，为其在抑郁等精神障碍中的潜在治疗效应提供了新的系统层级解释。

进一步分析显示，这种信息流重构具有明确的细胞类型特异性。皮层兴奋性神经元可分为以长程输出为主的皮层-脑干投射神经元（PT 神经元）和以皮层内信息整合为主的 IT 神经元。令人意外的是，裸盖菇素选择性地增强了 PT 神经元的外部输入，同时削弱了 IT 神经元之间的局部循环连接。

也就是说，裸盖菇素并不是让整个大脑一起变得更兴奋或更安静，而是有选择地作用于不同类型的神经元，从而重新安排信息在大脑中的流动与传递方式。

蒋博士在接受 DeepTech 采访时表示，这是现有研究中第一次在全脑范围内、并且精确到不同类型神经元的层面，系统性地解析裸盖菇素作用后，大脑中的信息到底是从哪些脑区、通过哪些通路，传递到哪些神经元。过去的研究只能看到“大脑变了”，但不知道“是哪里在影响哪里”，而本次研究首次给出了一个完整、可追溯的全脑连接图谱。

在应用前景上，这一发现至少带来了两个重要启示：

首先，为发展更精准和可控的“迷幻剂辅助治疗”策略提供了新的思路。

当前的裸盖菇素临床试验大多是一次给药、再配合心理治疗。而本次研究结果提示将来可以考虑主动设计一些东西来引导大脑往人们希望的方向改变。例如，使用裸盖菇素药物进行治疗的同时，辅助以合适的视觉或听觉环境作为刺激，或者可以配合一些轻度神经调控手段例如经颅磁刺激。通过这些方式，让药物打开的可塑性窗口更集中地作用在与症状改善最相关的神经回路。

其次，可以帮助设计副作用更少、更具选择性的下一代药物。

尽管裸盖菇素具有显著的治疗潜力，但其致幻体验也限制了临床应用。本次研究表明，药物之所以能带来长期改善，关键可能来自于它对某些特定神经环路的重塑。所以，与现在的药物开发相契合，即能不能开发出一类新的化合物，既能保留这些有益的神经可塑性效应，又不会引起明显的致幻体验。

从可能改变什么到如何精准改变

据介绍，本次工作的起点可以追溯到 Alex Kwan 实验室前面两项重要发现。

第一项研究是该实验室在 2021 年发表在 Neuron [3]。研究团队首次通过活体双光子成像观察到：裸盖菇素能让前额叶皮层的神经元在很短时间内长出新的树突棘，而且这些突触可以稳定存在一个月以上。

当时他们就意识到，它可能在打开一个可塑性窗口，但在当时他们并不知道这些新突触到底发生在哪类锥体神经元。

第二项研究随后发表在 Nature [4]。在这项研究里，研究团队利用双光子成像、细胞类型特异的电生理和化学遗传学，系统比较了裸盖菇素对两大类锥体细胞 pyramidal tract（PT）神经元和 intratelencephalic（IT）神经元的影响。

一次裸盖菇素处理会促进 PT 和 IT 这两类细胞都形成更多树突棘，说明结构可塑性在两类细胞上均可发生。然而，在行为层面，如果在给药期间沉默 PT 神经元，裸盖菇素缓解应激相关行为的效果就几乎完全消失。而沉默 IT 神经元，行为效应基本保留。

这说明裸盖菇素虽然在结构上能推动多类神经元的可塑性，但在功能输出和行为改善上，并不是所有锥体细胞均摊贡献，而是高度依赖特定细胞类型（PT）及其所在的回路。正是在这一系列发现的基础上，研究团队才决定开展本次研究。

当时研究团队并没有明确的先验答案，而是希望借助单突触狂犬病毒追踪的方法直接去描绘裸盖菇素是否改变了前额叶（ACAd/MOs）所接收的突触前输入？它增强了哪些脑区的连接？又削弱了哪些？

“老实说，实验设计的时候，我们完全不知道最终的图谱会长什么样。可能什么都不会变，也可能会出现一些我们想不到的模式。”蒋权回忆道。

当他们把全脑的数据拼起来后，一些非常有意思的现象出现了，来自 RSP（Retrosplenial Cortex，后扣带/顶内侧皮层）的输入显著增加，来自感知相关的皮层区的输入增强，而一些皮层—皮层的内部反馈回路反而被削弱。更有趣的是，PT 和 IT 两类神经元的变化方向是相反的。这些模式说明裸盖菇素不是简单地加强连接或增加可塑性，它是在重新分配脑内信息流的方向。

有了连接图谱之后，研究团队进一步开始做功能验证，双光子成像结果显示 RSP 投射到前额叶的 bouton 数量增加，表明该投射的结构性输入得到增强。

Neuropixels 记录证明裸盖菇素可选择性升高 RSP→前额叶投射神经元的放电频率，但是却降低了非投射神经元的活动。在裸盖菇素给药窗口内使用化学遗传学抑制 RSP 神经元活动，会显著阻断裸盖菇素所特有的、发生在 RSP→前额叶投射上的长期输入增强，这表明裸盖菇素的长期重塑依赖于当时的突触活动，如果给药期间把 RSP 的活动压下来，后续的增强效应就不会发生。

包容的科研环境更有利于成长

在研究过程中，有一件让蒋权至今印象很深的事情发生在进行 Neuropixels 记录之时。Neuropixels 实验中有一个步骤需要在记录前用荧光染料对探针进行 dye cover，用于术后定位记录轨迹。由于 Neuropixels 探针本身极其脆弱，这一步操作往往需要格外小心。

蒋权当时使用的是 Neuropixels 1.0 探针，它在一根约 10mm 长的硅基探针上集成了 960 个记录位点。每个位点的实际尺寸只有约 12 × 12 μm，占据的有效面积也不过 16 × 20 μm。可以想象，在几乎只有针尖粗细的一根探针上，密集排列着大量用于记录神经电信号的电极。这种精密结构也决定了探针对机械应力极其敏感，只要受力稍大，就有可能发生断裂。一旦折断，探针便无法继续使用，而单根探针的成本通常在一千美元以上。

因此，每次实验前蒋权都会格外谨慎。然而有一次，在进行标记涂覆操作时，他还是不小心将探针弄断了。那一刻他非常懊恼，也有些紧张。后来他把这件事如实告诉了导师，本以为会被简单地批评几句、提醒蒋权下次更加小心。

但导师的反应却让蒋权非常意外。导师告诉蒋权，在蒋权之前做这个实验的几乎所有人，都有过弄断探针的经历，有的人甚至发生过不止一次，这是这个实验过程中相对常见、也难以完全避免的事情，并不需要因此背负心理压力。

这件事对蒋权触动很大。蒋权并没有因为这次失误而产生长期的负担，反而在之后的实验中，既保持了应有的谨慎，也能够以更加放松、稳定的心态投入操作。

对他来说，这不仅是一段实验经历，更让蒋权深刻体会到良好的科研环境和导师态度对于科研人员心态与成长的重要性。

基于本次研究所建立的全脑连接图谱，研究团队下一步的核心目标是从描述性图谱走向因果性机制验证。

尽管研究已经在全脑尺度上揭示了裸盖菇素对信息流动模式和细胞类型输入的系统性重构，但这些发现目前仍主要停留在相关性层面，尚缺乏针对具体关键神经环路的直接调控实验以及相应的行为学因果验证。

因此，后续研究将重点聚焦于那些在裸盖菇素状态下发生显著重加权、且与情绪和认知调控密切相关的神经环路，优先选择具有明确细胞类型特异性和清晰输入来源的通路，利用光遗传学或化学遗传学手段对其进行精准调控，并结合抑郁相关行为范式，系统评估这些环路在裸盖菇素抗抑郁效应中的因果作用。

通过这一研究策略，团队旨在从复杂的全脑网络层面的现象中，进一步提炼出少数关键、具有可干预的神经环路，为理解裸盖菇素的治疗机制以及未来开发更具靶向性的干预策略提供坚实的实验基础。

参考资料：

1.https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/0269881116675513

2.https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/0269881116675512

3.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34228959/

4.https://www.nature.com/articles/s41586-025-09671-y

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