压力大真的会释放甲醛？童志前/谭涛/张平团队揭示应激甲醛损伤海马引发抑郁症机制

压力是重度抑郁症（MDD）的重要高危因素，常伴随海马损伤和单胺类神经递质缺乏。令人意外的是，外源性甲醛（FA），无论是气态还是水溶液形式均可在动物和人类中诱发抑郁症状，但内源性甲醛是否能引发抑郁症尚不清楚。

2025年12月17日，北京老年医院童志前研究员/瓯江实验室谭涛研究员/北京老年医院张平副教授团队在《Molecular Psychiatry》发表：Decoding depression: stress-derived formaldehyde initiates depressive symptoms in mouse and human，揭示了解码抑郁症：应激产生的甲醛在小鼠和人类中引发抑郁症状。

本研究发现，心理应激会触发体内内源性甲醛的产生，而甲醛正是促进抑郁症发生的关键因子。研究人员利用高灵敏度荧光探针证实，小鼠和人类在急性和慢性应激后，体内甲醛水平显著升高。在小鼠中，直接给予甲醛可模拟慢性不可预知性轻度应激（CUMS）所引发的抑郁样行为。甲醛一方面通过化学反应使5-羟色胺、多巴胺和褪黑素等单胺类神经递质失活，另一方面抑制海马CA1区神经元的放电活动并导致该区域结构萎缩。在青少年重度抑郁障碍（MDD）患者中，MRI显示海马CA1体积缩小，血液检测也发现甲醛水平升高且其浓度与抑郁症状严重程度显著相关。代谢组学数据进一步支持：抑郁模型动物和MDD患者均存在甲醛累积与单胺缺乏。综上，应激诱导的甲醛通过“双重打击”，失活关键神经递质和损伤海马结构驱动抑郁症的发生，揭示了其作为连接心理压力与脑功能障碍的重要生物学桥梁。

图一 神经元兴奋通过线粒体产生活性甲醛

为探究神经元兴奋后活性甲醛（FA）的来源，作者在培养的N2a细胞中加入兴奋性递质谷氨酸（Glu）并利用靶向不同细胞器的荧光探针进行检测。

结果：

Glu刺激后，仅线粒体中的FA信号显著增强，而内质网和溶酶体无明显变化。进一步使用胞质FA探针NaFA与线粒体膜电位染料罗丹明123共染，发现两者信号共定位，证实活性FA确实起源于线粒体。线粒体内的SARDH酶可催化肌氨酸生成活性FA；Glu处理显著提升SARDH活性及FA水平，而SARDH抑制剂甲氧基乙酸则有效阻断该过程。谷氨酸引发的甲醛积累需要钙离子参与，阻断钙信号或保护线粒体就能抑制这一过程。综上，神经元兴奋通过钙信号激活线粒体SARDH，从而驱动活性甲醛的产生。

图二 应激诱导海马CA1区甲醛积累

为探讨外部应激是否能刺激海马中FA的生成，本研究采用了多种急性应激方式，包括丁香酚喷雾、强闪光刺激、白噪音以及通过海马内注射脂多糖（LPS）引发的炎症刺激。作者利用NaFA探针（一种对FA特异且灵敏的荧光探针）通过活体动物成像系统对小鼠全脑及冠状脑切片中的内源性FA进行成像。

结果：

研究发现，无论是急性还是慢性压力都会让小鼠大脑（尤其是海马CA1区）产生大量活性FA。当小鼠经历夹尾、电击、强迫游泳或束缚等急性应激时，全脑FA水平飙升至原来的约5倍，这一结果通过活体成像和脑切片染色得到证实。而长期接受多种不可预测轻度压力（CUMS模型）的小鼠，其脑内生成FA的关键酶（SSAO和SARDH）也明显增多。由于海马CA1负责整合感觉信息并输出，各种感觉性或系统性应激都可能激活该区域，促使其产生FA。总之，压力越大、越久，大脑产生的“毒性”甲醛就越多，尤其集中在海马CA1区。

图三 急性和慢性注射甲醛均可在小鼠中诱发抑郁样行为

为探究应激来源的FA是否直接引发抑郁症，作者将野生型小鼠双侧海马CA1区连续14天注射10 mM FA。

结果：

与对照组相比，FA处理小鼠在悬尾实验和强迫游泳实验中的不动时间显著延长，同时在糖水偏好实验中的糖水摄入量明显减少。利用NaFA探针结合活体动物成像系统，发现FA处理小鼠海马FA荧光强度显著升高。此外，其海马中5-羟色胺、多巴胺和褪黑素水平均明显低于对照组。这些结果表明，过量FA可能通过降低海马单胺水平诱发抑郁。为验证FA是否直接引发抑郁，作者给小鼠连续28天腹腔注射不同浓度的FA。结果发现：注射FA的小鼠表现出典型抑郁样行为：在强迫游泳和悬尾实验中更“绝望”（不动时间增加），对糖水兴趣下降，探索意愿减弱；高浓度FA（5 mM）还导致海马神经元死亡，CA1区结构受损；同时，海马中5-羟色胺、多巴胺和褪黑素等显著减少，而脑内FA水平明显升高（FA能快速穿过血脑屏障）。这表明，过量FA进入大脑后，既破坏海马结构，又耗竭关键神经递质，从而直接诱发抑郁。

图四 应激介导的抑郁症及青少年重度抑郁症中受损的海马CA1区

为建立应激与人类MDD的联系，作者首先通过荟萃分析发现生活应激事件显著增加抑郁风险。随后，利用模拟失重的应激模型在小鼠和人类中展开研究。

结果：

在小鼠后肢悬吊实验中，应激导致体重下降、脑内甲醛水平升高、快感缺失、行为绝望并伴随海马CA1区神经元损伤及5-羟色胺、多巴胺等单胺类递质减少。在人类头低位卧床实验中，第20天志愿者出现抑郁情绪、尿液甲醛升高、海马活动增强；而给予娱乐干预后，到第45天，抑郁症状和甲醛水平均恢复至基线，海马活动也趋于正常。进一步分析73名青少年MDD患者的脑影像数据发现，其全海马体积显著缩小，尤以CA1区萎缩最为明显，而CA3和齿状回无显著变化。结合动物与临床证据，研究揭示：应激诱导的甲醛积累可特异性损伤海马CA1结构，降低单胺水平，从而触发青少年抑郁症，为理解压力如何转化为脑功能障碍提供了关键机制。

综上所述，本研究揭示应激通过诱导甲醛积累，特异性损伤海马CA1区并耗竭单胺，从而触发抑郁症，不仅阐明了“压力致郁”的关键分子机制，也为早期干预和靶向治疗提供了新思路。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41380-025-03405-2

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