人类“迷你肝”再进化！西湖大学校友Nature论文：构建首个可长期维持的多细胞人源肝脏类器官组装体

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

在过去十多年里，肝脏类器官研究突飞猛进。从最初基于小鼠或有限人源组织的上皮类器官模型，到如今不断演进的多细胞共培养体系，科学家们始终在向一个终极目标逼近——在体外真正复刻成年人体肝脏的结构与功能。

然而，一个核心难题始终横亘在前：如何在体外长期、稳定地维持成人肝脏的多细胞复杂性？

真实的人体肝脏并非单一细胞构成，而是由肝细胞、胆管上皮细胞、成纤维细胞等多种细胞类型共同组成，并在精细的空间结构中协同工作。遗憾的是，长期以来，大多数肝脏类器官模型仍停留在“单一上皮细胞”的层面，难以重建这种复杂而关键的细胞互作网络。

体外“成人肝脏”，为什么如此难？

现有的人体肝脏体外模型——无论是原代人肝细胞（PHH），还是iPSC来源的肝细胞类器官——都存在难以回避的局限：

• 原代肝细胞难以长期扩增，功能迅速衰退；

• iPSC 来源模型虽具可塑性，却往往停留在“发育未成熟”阶段；

• 更关键的是，几乎所有模型都缺乏门区（periportal）等肝脏特有的组织结构。

相比之下，小鼠来源的多细胞类器官模型已初露曙光，但在人类体系中重现具有生理相关性的多细胞肝组织，依然是一个悬而未决的挑战。

人源肝脏“组装体”首次成型

2025 年 12 月 17 日，德国马克斯·普朗克分子细胞生物学与遗传学研究所（MPI-CBG）Meritxell Huch教授团队（博士后袁雷为论文第一作者），在Nature期刊发表了题为：Human assembloids recapitulate periportal liver tissue in vitro 的研究论文。

该研究首次在体外成功重建了人类肝脏门区的多细胞结构与功能特征，构建出一种可长期维持、具备高度生理相关性的人源肝脏“组装体”（assembloid）模型。

论文第一作者袁雷博士（左），论文通讯作者Meritxell Huch 教授（右）

袁雷，2022 年博士毕业于西湖大学，2023 年底至今在德国马克斯·普朗克分子细胞生物学与遗传学研究所进行博士后研究工作。

从成人肝组织出发，解决“源头”问题

突破的第一步，来自对“细胞来源”的重新思考。

研究团队从多达28位成人供体的新鲜肝组织中，成功分离并建立了可长期传代、冷冻保存的人源肝细胞类器官体系。这一规模的供体来源，覆盖不同性别、年龄与遗传背景，不仅保证了模型的稳定性，也显著增强了研究结果的临床外推价值。

通过系统分析肝脏再生和肿瘤发生中的关键信号通路，研究团队发现：同时激活WNT与YAP信号，可重新唤醒成人肝细胞的增殖潜能。基于这一发现，他们首次实现了成人肝细胞在体外的长期扩增。

肝细胞类器官培养支持初级人肝细胞的长期扩增

让“迷你肝”走向成熟

在获得可扩增的人源肝细胞类器官后，研究团队进一步优化培养体系：

• 去除早期激活增殖所需的 YAP、FGFR2；

• 维持 WNT 信号并引入 FGF-19 与地塞米松（Dexa）；

这一调整显著促进了肝细胞极性的建立和胆小管网络的形成，同时增强了药物代谢等成熟肝功能，并能够稳定保留不同供体间的个体特异性。

这些结果表明，该体系不仅“长得像”肝脏，更在功能层面逼近真实成人肝组织。

h-HepOrgs 可再现肝脏的结构特征，包括胆小管网络的形成

三种细胞，一块“门区”

在此基础上，研究人员将：成人来源的肝细胞类器官、同一供体来源的胆管上皮类器官、以及门区成纤维细胞整合到同一培养体系中，成功构建出人源肝脏门区组装体（assembloid）。

这一模型在空间结构、细胞组成和区域性基因表达上，高度复现了体内门区肝组织的特征，真实重建了多细胞之间的相互作用网络。

人源性门区组装体

在培养皿中“重现疾病”

更令人瞩目的是，该人源肝脏组装体不仅可模拟健康组织状态，还具备疾病建模能力。

通过调控门区间充质细胞的比例，研究团队在体外成功诱导出早期胆管纤维化样改变：

• 胆管早期异常增殖；

• 肝细胞损伤信号增强；

• 炎症与 ECM 相关通路显著上调。

这为系统研究胆管纤维化及相关肝脏疾病的发生机制，提供了一个前所未有的人源体外模型。

意义与展望：人源肝模型的关键一步

这项研究在结构复杂性、细胞多样性与功能成熟度等多个维度上，填补了现有 3D 人肝模型的空白。

更重要的是，其可扩增、可定制、供体特异性的特点，使其在药物筛选、毒性评估、代谢研究以及个性化精准医疗中展现出广阔前景。

当然，该模型目前仍主要聚焦于肝脏门区，尚未纳入中央静脉区、血管内皮、免疫及神经细胞等成分。未来，随着更多细胞类型的引入，一个更加完整、更加“接近真实人体”的人源肝脏模型，或将不再遥远。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09884-1