Nat Commun：“三岁看大，七岁看老”有科学依据吗？科学家揭示出生后早期中间神经元-少突胶质细胞通讯机制

过去人们以为髓鞘只是给神经“包上绝缘胶布”，让信号传得更快。但现在发现，少突胶质细胞和它们形成的髓鞘其实也参与了学习、记忆等高级脑功能。不过，髓鞘具体是怎么帮大脑搭建起完成复杂任务（比如做决定、控制情绪）所需的神经网络的，还不太清楚。

基于此，2025年12月18日，巴黎西岱大学María Cecilia Angulo研究团队在Nature communications杂志发表了“Prefrontal gamma oscillations and fear extinction learning require early postnatal interneuron-oligodendroglia communication”揭示了前额叶gamma振荡和恐惧消退学习依赖于出生后早期的中间神经元-少突胶质细胞通讯。

作者在小鼠中发现，出生后早期，中间神经元通过GABA信号与少突胶质前体细胞（OPC）“对话”，这一过程对PV阳性中间神经元的髓鞘形成至关重要。这种髓鞘化有助于内侧前额叶皮层（mPFC）产生低频gamma脑电波并支持恐惧记忆的消退。如果这一早期信号被破坏，PV神经元的髓鞘发育就会异常，导致低频gamma活动减弱并损害声音诱发的恐惧消退能力。值得注意的是，这种缺陷是特异性的mPFC整体髓鞘、高频gamma振荡和情境性恐惧消退均未受影响。更关键的是，即使后期再增强PV神经元活动或促进髓鞘生成，也无法挽回这些功能缺陷，说明早期髓鞘化窗口一旦错过，影响是长期且不可逆的。这项研究揭示了OPC接收的GABA信号在PV神经元髓鞘化和前额叶环路成熟中的关键作用，并阐明了这一过程如何对脑电节律和认知功能产生持久影响。

图一 早期OPC-GABA信号决定成年恐惧消退能力

为探究出生后早期中间神经元与少突胶质前体细胞（OPC）之间的GABA能通讯是否影响成年认知功能，研究人员利用γ2f/f小鼠，在出生第3–5天注射4-OHT，特异性关闭OPC中由γ2亚基介导的GABA信号。

结果显示，该操作有效阻断了mPFC中OPC在发育关键期（P9-P13）接收的GABA输入且这种γ2依赖的突触仅存在于早期，成年后自然消失。行为学测试发现，4月龄的突变小鼠在基本听觉、情境性恐惧记忆及消退方面均正常，但在声音诱发的恐惧消退任务中表现出明显缺陷：不仅消退学习更慢、不彻底，次日也无法有效提取消退记忆。该缺陷并非由基因背景或成年期操作引起，也非听力问题所致。

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这些结果表明，出生后早期OPC与中间神经元之间的GABA信号虽短暂，却对mPFC相关认知功能（如特定恐惧消退）的长期成熟具有不可替代的关键作用。

图二 早期GABA信号缺失导致PV神经元髓鞘结构长期异常

作者观察到认知障碍和兴奋-抑制（E/I）平衡失调后，推测出生后早期中间神经元与OPC之间的GABA能突触若被破坏，可能会导致持久的髓鞘异常，尤其是对那些本身髓鞘可塑性较强的PV阳性中间神经元。

此前研究发现，在体感皮层中，γ2f/f小鼠幼年时就已出现PV神经元髓鞘化异常。此次，作者将分析延伸至成年小鼠的mPFC，发现：虽然整体髓鞘覆盖和MBP信号正常，但PV阳性轴突的单个髓鞘节段（节间长度）显著变长，而PV阴性轴突则不受影响。

更重要的是，这种改变并非由PV神经元数量、分布、轴突密度或少突胶质细胞发育异常引起，两组小鼠在这些指标上均无差异。这说明，尽管OPC只在发育早期短暂接收来自PV神经元的GABA信号，但这一短暂交流对PV轴突髓鞘结构的精细塑造具有长期且高度特异的影响。即使成年后突触早已消失，其缺失所造成的髓鞘缺陷仍持续存在，凸显了早期神经-胶质互动对脑功能成熟的关键作用。

图三 化学遗传学诱导的PV中间神经元活性增强并不能挽救恐惧消退缺陷

为探究γ2f/f小鼠中持续存在的PV中间神经元髓鞘异常及认知缺陷是否可逆，作者尝试了两种干预策略：增强PV神经元活性和促进髓鞘形成。

首先，通过在mPFC注射表达hM3Dq的病毒并给予CNO激活PV神经元。电生理实验证实该操作能特异性提高PV神经元兴奋性，但连续两周激活后，既未改善PV轴突异常延长的髓鞘节间长度，也未恢复MBP信号，说明成年后增强神经元活动无法逆转早期形成的髓鞘结构缺陷。

接着，研究人员测试这种激活能否绕过结构问题、直接改善行为。结果发现，即使PV神经元被有效激活，γ2f/f小鼠在声音恐惧消退学习及其记忆提取方面仍无改善，表现与未处理的突变小鼠相同。

综上，出生早期GABA信号缺失造成的PV神经元髓鞘异常具有长期性和不可逆性，即便成年后增强其活性，也无法修复结构或挽救相关认知功能。

图四 早期OPC-GABA信号缺失特异性损害成年gamma振荡与恐惧消退

mPFC中的gamma振荡依赖PV中间神经元维持兴奋-抑制平衡，对恐惧消退等高级认知功能至关重要。

作者在自由活动小鼠中记录局部场电位发现：γ2f/f小鼠在旷场测试中theta和gamma振荡及行为均正常；但在恐惧消退记忆提取阶段，其gamma振荡功率显著降低，且伴随消退学习缺陷。这表明，出生后早期OPC缺失GABA输入导致PV神经元髓鞘结构异常，虽不影响基础神经活动或探索行为，却特异性损害高阶认知任务所需的神经同步，揭示了发育早期神经-胶质相互作用对成年脑功能的持久影响。

总结

本研究揭示，出生后早期中间神经元与OPC之间的GABA能通讯是PV神经元正常髓鞘化和mPFC认知功能成熟的关键。这一短暂窗口期的干扰可导致不可逆的髓鞘结构异常与行为缺陷，凸显了早期神经-胶质互作在精神疾病起源中的重要作用，也为理解疾病机制和开发预防性干预策略提供了新方向。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41467-025-66309-3

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